帕瑞昔布钠联合双歧杆菌四联活菌用于结直肠癌术后临床评价*

肖海鹏，陆艳军，张凡勇，钟新强，宋 义

（1.湖北省黄冈市中心医院，湖北 黄冈 438000； 2.湖北省武汉市第四医院，湖北 武汉 430000）

结直肠癌以便血、肛门胀痛、大便次数增加等为主要临床表现［1］，发病率、病死率较高，且其发病率逐年攀升，威胁国民健康［2］。手术为其主要治疗手段，术后对患者积极进行药物治疗，能显著改善机体炎性反应及减少术后并发症发生［3］。复合肠道微生态制剂为临床改善结直肠癌术后患者胃肠功能常用益生菌类药物，包含三联、四联双歧杆菌制剂，能补充肠道有益菌，抑制肠道病原菌生长，保持肠道菌群平衡，从而改善胃肠功能［4］。帕瑞昔布钠为环氧合酶-2（COX-2）抑制剂，具有较好的镇痛作用，并能减轻对胃肠道的刺激［5］。目前，临床关于帕瑞昔布钠联合复合肠道微生态制剂用于结直肠癌术后治疗的相关研究较少，鉴于此，本研究中拟探讨两药联用对结直肠癌术后患者胃肠功能及炎性反应的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：均符合结肠癌或直肠癌相关诊断标准［6］，并经病理学检查确诊；预计生存期长于6 个月；首次接受手术。本研究经医院医学伦理委员会批准（伦理批件号：LL2020012），患者及其家属签署知情同意书。

排除标准：术后出现肠瘘；严重的心脑血管疾病；手术禁忌证；合并免疫性、血液性及传染性疾病；中途退出本研究；精神障碍及严重认知障碍。

病例选择与分组：选取黄冈市中心医院2020 年6月至2022年6月收治拟行结直肠癌手术的患者102例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各51例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P> 0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=51）Tab.1 Comparison of the patients＇ general data between the two groups（n=51）

1.2 方法

两组患者均行腹腔镜手术。患者取截石位（直肠癌）或大字位（结肠癌），气管插管全身麻醉，脐上2 cm处作1 cm 小切口，将直径10 mm 的Trocar 管从此处插入，构建人工气腹，气腹压力为12～14 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），随后分别于左右侧腹置入直径12 mm、5 mm 的Trocar 管，作为手术的操作孔，透过腹腔镜继续探查肿瘤的真实情况，以及是否存在远处转移或浸润，若无以上情况，通过腹腔镜游离于肠段和系膜处，完整清扫周围淋巴结后，于腹壁扩大小切口，放置保护套，切除肿瘤及相应肠管和系膜，并完成肠管吻合。直肠部分切除患者需在肛门放置吻合器。

两组患者均于术后第3 天予双歧杆菌四联活菌片（杭州远大生物制药有限公司，国药准字S20060010，规格为每片0.5 g）口服，每次3 片，每天3 次。观察组患者加用注射用帕瑞昔布钠（湖南科伦制药有限公司，国药准字H20173308，规格为每瓶40 mg）缓慢静脉注射，依照患者实际情况间隔6～12 h予20～40 mg，每日最高剂量不得超过80 mg。两组患者均连续治疗7 d。

1.3 观察指标与疗效判定标准

术后胃肠运动功能指标：记录患者手术完成后的首次排气时间、首次排便时间，以及其肠鸣音恢复正常时间。

疼痛评分：采用视觉模拟评分法（VAS）［7］评估患者的疼痛程度。满分10 分，分值越大表明疼痛程度越严重。

肠道菌群：治疗前第2 天及治疗后第3 天，采用改良TIANamp Stool DNA Kit 法提取患者粪便细菌基因组总DNA。取2 g 以上新鲜粪便，分装于2 mL 无菌离心管中，加入1.5 mL缓冲液，混匀，加入InhibitEX（抑制剂吸附片），常温孵育1 min；加入4µL 100 mg/mL RNA 酶，静置5 min；收集管壁滴液，加入200 µL 无水乙醇，混匀，加入到收集管吸附柱CR2中，常温放置8 min。将50µL TBS 洗脱缓冲液滴入吸附膜中间处，常规离心3 min 后再离心2 min，丢弃吸附柱CR2，无菌离心管收集溶液，记录DNA 质量和检测产率，并计算大肠杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌、粪肠球菌水平［均取对数（lg）值］。

胃肠功能及炎性因子：于治疗前第2天及治疗后第3天清晨分别抽取患者空腹静脉血各5 mL，离心半径为10 cm，2 500 r/min 离心8 min。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测血清胃泌素（GAS）、胃动素（MTL）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL - 6）、肿瘤坏死因子- α（TNF-α）水平。

疗效判定［8］：显效，VAS评分降幅>70%，胃肠功能基本恢复正常，机体内炎症情况显著减轻；有效，VAS评分降低30%～70%，胃肠功能有改善，机体内炎症情况有减轻；无效，VAS评分降幅<30%，机体功能及整体情况未改善。总有效=显效+有效。

安全性：记录两组患者治疗后恶心呕吐、皮疹、过敏反应等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0 统计学软件分析。计量资料，采用Kolmogorov- Smirnov 检验判断是否符合正态分布，符合以X±s表示，采用Levene法行方差齐性检验，两组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较行χ2检验。P< 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表7。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%），n=51］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=51］

表3 两组患者术后胃肠运动功能指标及疼痛评分比较（X±s，n=51）Tab.3 Comparison of gastrointestinal movement function indicators and VAS score after surgery between the two groups（X±s，n=51）

表4 两组患者胃肠功能指标比较（X±s，ng/L，n=51）Tab.4 Comparison of gastrointestinal function between the two groups（X±s，ng/L，n=51）

表5 两组患者炎性指标比较（X±s，n=51）Tab.5 Comparison of inflammatory indexes between the two groups（X±s，n=51）

表6 两组患者肠道菌群水平比较［X±s，lg（cfu/g），n=51］Tab.6 Comparison of intestinal flora level between the two groups［X±s，lg（cfu/g），n=51］

表7 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=51］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=51］

3 讨论

由于肿瘤的生长，结直肠癌发病过程中肠黏膜会出现缺血缺氧，且相关肠道手术会破坏肠道微生态平衡，损伤肠黏膜屏障，导致胃肠功能异常，加重术后疼痛程度［9-10］。故需重视肠道手术患者的术后治疗，恢复其肠道微生态平衡［11］。

大肠杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌、粪肠球菌为维持机体内肠道菌群平衡状态的主要菌种。结直肠癌患者自身存在不同程度的肠道菌群紊乱现象，而手术创伤及相关药物治疗也会影响肠道菌群分布，抑制益生菌大量繁殖［3］。本研究结果显示，联合用药后患者肠道菌群水平显著改善。表明四联双歧杆菌活菌制剂能直接促进肠道益生菌繁殖，抑制致病菌的生长，平衡肠道菌群，形成胃肠黏膜屏障，在改善胃肠功能的同时提高机体免疫力［12-13］。帕瑞昔布钠可减轻术后患者的疼痛程度，且对肠道的刺激性较小。

GAS 和MTL 均由胃窦及十二指肠黏膜G 细胞分泌，能调节机体内消化器官的分泌、运动及吸收，并与神经系统共同作用调节胃肠功能。结直肠癌术后患者会出现不同程度的胃肠激素分泌紊乱，导致胃肠功能异常［14］。复合肠道微生态制剂能维持肠道菌群平衡，促进胃肠黏膜的修复，提高免疫细胞活性，降低肠道内pH，加速肠胃蠕动，从而调节GAS 和MTL 水平，显著改善胃肠功能［15-16］。帕瑞昔布钠具有较好的镇痛效果，服用后对胃肠功能刺激较小，安全性较高，并能帮助胃黏膜屏障修复，对胃肠功能的恢复起到关键性的辅助作用。

肠道微生态失衡会导致机体的炎性反应，严重者会发生炎性肠病［17-19］。复合肠道微生态制剂能显著调节肠道菌群水平，从而改善CRP，IL-6，TNF-α 水平。帕瑞昔布钠为COX-2抑制剂，能阻碍应激信号传导的产生，抑制炎性因子进一步异常释放。

综上所述，帕瑞昔布钠联合双歧杆菌四联活菌可改善结直肠癌术后患者的胃肠功能，减轻机体炎症情况及疼痛程度。