瑞马唑仑对老年腹腔镜手术患者围术期应激反应和术后认知功能的影响

吴宣 沈勤 胡文举

(淮南新华医疗集团新华医院麻醉科,安徽 淮南 232052)

相比传统开腹手术,腹腔镜手术大大减少了手术创伤及并发症,手术创伤仍不可避免造成一系列炎症、应激反应,这类反应过于强烈则会造成机体损伤,不利于早期恢复〔1〕。术后认知功能障碍(POCD)指术后出现定向障碍、记忆受损、精神错乱等功能退化,是老年患者术后常见中枢神经系统并发症,其发生可影响患者的术后恢复和远期转归,甚至造成死亡率上升〔2〕。POCD发生机制并未完全阐明,可能与术中血流动力学波动、神经炎症和氧化应激反应及麻醉药物蓄积作用有关,合理选择麻醉药物对减轻术中应激反应、脑损伤和降低术后认知功能损害风险具有重要意义〔3,4〕。瑞马唑仑为新型镇静药物,具有起效快、体内无蓄积、麻醉恢复快等特点,目前已应用于全身麻醉、舒适化医疗、小儿手术室外镇静等领域,不过鉴于其为新兴药物,国内关于其应用研究报道仍较少〔5〕。本研究探讨瑞马唑仑对老年腹腔镜手术患者围术期应激反应和术后认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2021年9月至2022年9月淮南新华医疗集团新华医院收治的80例老年腹腔镜手术患者。利用随机数字表法均分为对照组、观察组各40例。对照组男25例,女15例;年龄60～83岁,平均(72.54±5.36)岁;体质量指数(BMI)18.9～26.8 kg/m2,平均(23.28±2.75)kg/m2;美国麻醉医师协会(ASA)分级:Ⅱ级14例,Ⅲ级26例;手术类型:腹腔镜胆囊切除术31例,腹腔镜胆囊切除并胆总管切开取石术9例;术前简易精神状态检查(MMSE)量表得分27～30分,平均(29.08±0.45)分。观察组男22例,女18例;年龄62～84岁,平均(73.15±5.58)岁;BMI 19.4～27.2 kg/m2,平均(23.45±2.81)kg/m2;ASA分级:Ⅱ级12例,Ⅲ级28例;手术类型:腹腔镜胆囊切除术27例,腹腔镜胆囊切除并胆总管切开取石术13例;MMSE得分27～30分,平均(29.02±0.49)分。两组性别、年龄、BMI、ASA分级、手术类型、术前MMSE得分无统计学差异(P>0.05),具有可比性。研究经医院伦理委员会批准。纳入标准:(1)年龄60～85岁;(2)择期行腹腔镜胆囊切除术或腹腔镜胆囊切除合并胆总管切开取石术;(3)术前ASA分级Ⅱ或Ⅲ级;(4)术前无认知行为障碍;(5)知情同意。排除标准:(1)伴神经或精神疾病;(2)重要脏器功能不全者;(3)麻醉性镇痛药、酒精成瘾史;(4)研究相关药物过敏史;(5)BMI≥28.0 kg/m2;(6)近3个月有镇痛、镇静药服用。

1.2方法 患者入室后开放外周静脉通道,常规监测生命体征、心电图、脑电双频指数(BIS)等,两组均行气管插管全凭静脉麻醉。麻醉诱导:观察组麻醉诱导时首先静脉注射0.15 mg/kg苯磺酸瑞马唑仑(宜昌人福药业有限公司,国药准字H20200006,规格25 mg,批号20T05051),再依次静脉注射0.2 mg/kg依托咪酯(江苏恩华药业有限公司,国药准字H20020511,规格10 ml∶20 mg,批号YT220720)、0.5 μg/kg舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司,国药准字H20054171,规格1 ml∶50 μg批号21A06111)、0.6 mg/kg罗库溴铵(浙江华海药业股份有限公司,国药准字H20183264,规格5 ml∶50 mg,批号0000034660),药物注射后3～5 min行气管插管;连接麻醉机,设置参数如下:潮气量(VT)、呼吸频率(RR)、吸呼比(I∶E)、维持CO2分压分别为6～8 ml/kg、12～18次/min、1∶2、35～45 mmHg。对照组麻醉诱导时首先注射等量生理盐水,其余用药剂量和顺序同观察组。麻醉维持:静脉泵注丙泊酚1.8～3.3 μg/ml、瑞芬太尼3～5.5 ng/ml,间断追加罗库溴铵(每次0.2 mg/kg)维持肌松;术中结合患者心率(HR)、平均动脉压(MAP)等调整药物剂量,维持BIS 40～65。手术结束时停止麻醉药物输注。

1.3观察指标 (1)镇静效果及麻醉恢复:记录两组给药后睫毛反射消失时间、BIS降至目标范围时间及术后苏醒时间、麻醉复苏室(PACU)滞留时间。(2)血流动力学:于麻醉前(T0)、诱导后(T1)、切皮时(T2)、麻醉后30 min(T3)、手术结束时(T4)记录患者HR、MAP水平。(3)应激反应:于术前、手术结束时、术后6、24 h,抽取肘静脉血5 ml,离心(3 500 r/min、半径10 cm、10 min);采用化学发光法检测血清C-反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-6水平、血清皮质醇(Cor)水平,试剂盒购深圳市新产业生物医学工程股份有限公司。(4)术后认知功能:于术后1、3、7 d,采用MMSE量表〔6〕评价患者认知功能,MMSE总分30分,正常27～30分,<27分视为存在认知功能障碍,统计术后7 d内POCD发生率。(5)不良反应:记录患者低血压、窦性心动过缓、恶心呕吐等不良反应。

1.4统计学方法 采用SPSS22.0软件进行两因素重复测量方差分析或t检验、χ2检验或Fisher确切概率。

2 结 果

2.1两组镇静效果及麻醉恢复比较 观察组睫毛反射消失时间、BIS降至目标范围时间均显著短于对照组(P<0.001),两组苏醒时间、PACU滞留时间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组镇静效果及麻醉恢复比较

2.2两组围术期血流动力学比较 重复测量方差分析显示,两组组间、时间点、组间·时间点交互比较差异均有统计学意义(均P<0.001)。组间两两比较发现,T0、T1时,两组HR、MAP差异无统计学意义(P>0.05);T2～T3时,观察组HR、MAP均显著低于对照组同时间点(P<0.05);T4时,两组HR、MAP比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组围术期HR、MAP比较

2.3两组围术期血清炎症因子和应激水平比较 两组组间、时间点、组间·时间点交互差异均有统计学意义(均P<0.001)。组间两两比较发现,术前,两组血清CRP、IL-6、Cor水平差异无统计学意义(P>0.05);手术结束时及术后6、24 h,观察组血清CRP、IL-6、Cor水平均显著低于对照组同时间点(P<0.05)。见表3。

表3 两组围术期血清CRP、IL-6、Cor比较

2.4两组术后认知功能比较 术后1、3、7 d,观察组MMSE得分和对照组同时间点差异无统计学意义(P>0.05),两组POCD总发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组术后认知功能比较

2.5两组不良反应比较 观察组与对照组低血压(1 vs 0例)、窦性心动过缓(3 vs 1例)、恶心呕吐(2 vs 0例)、头晕头痛(2 vs 3例)、嗜睡(2 vs 1例)、呼吸抑制(1 vs 2例)等不良反应发生情况差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

老年人因本身存在脑体积下降、特殊区域功能性神经元减少、神经功能减退等脑退行性改变,加上麻醉和手术创伤产生的应激反应,导致患者术后容易发生POCD,而POCD的发生可严重影响患者术后自理能力、增加并发症风险,使患者术后生活质量下降、住院周期延长,合理选择麻醉药物以提高手术安全性、预防POCD的发生是关键〔7,8〕。

瑞马唑仑能特异性激动γ-氨基丁酸A型受体,增加神经元细胞膜氯离子(Cl-)通道开放频率,使Cl-顺浓度梯度差流入细胞内,出现超极化,继而抑制神经元电活动,发挥镇静催眠效应;另一方面,瑞马唑仑能经组织非特异性酯酶水解,快速降解为无活性的代谢产物,失效也快〔9〕。瑞马唑仑具有起效快、维持时间短、无蓄积特点〔10〕。本研究结果显示,观察组睫毛反射消失、BIS降至目标范围时间缩短,这与瑞马唑仑镇静起效快有关;但两组术后苏醒、麻醉复苏室滞留时间无明显差异,表明在临床应用时,瑞马唑仑不影响老年腹腔镜手术患者术后恢复,结合文献及临床实践经验推测,这可能与瑞马唑仑代谢快、无蓄积特点有关。手术创伤可导致术中血流动力学波动,术中HR、MAP升高幅度越大,提示机体兴奋激动程度越高,与手术风险息息相关,通过麻醉药物维持术中血流动力学稳定是保障手术安全进行的基础〔11〕。本文结果提示,瑞马唑仑应用对维持老年腹腔镜手术术中血流动力学稳定有积极意义,这在临床实践中也可以得到佐证,临床使用时患者具有比较稳定的血流动力学状态,由此减少了对围术期患者的应激影响,分析其主要原因在于瑞马唑仑应用后能产生镇静催眠效果,减少因应激反应造成的血流动力学波动。既往也有研究指出〔12〕,围术期应用瑞马唑仑能减少血流动力学波动,支持本研究结果。手术创伤可导致机体明显炎症反应,引起炎症介质大量释放,若炎症反应过于强烈,可进一步介导组织、器官功能损伤,不利于术后恢复〔13〕。CRP是反映炎症活动和组织急性损伤的应激性蛋白,IL-6为急性损伤期的促炎因子,与炎症反应及趋化作用有关〔14〕。本文结果提示,瑞马唑仑应用能减轻老年腹腔镜手术患者炎症反应,临床实践也表明应用瑞马唑仑的术后患者血液学炎症性指标含量较低。这可能是因为瑞马唑仑应用后阻断了神经递质传递,抑制疼痛、应激反应介导的炎症因子活化,故能减少炎症介质释放、减轻炎症反应,这一结果与俞晓东等〔15〕报道一致。对老年腹腔镜手术患者而言,术中CO2气腹建立、膈肌牵拉、胆囊切除及胆总管切开等手术操作均不可避免导致机体产生应激反应,引起皮质醇及儿茶酚胺类激素大量释放,应激反应过于强烈或持续时间过长可加重机体应激损伤〔16〕。本研究结果提示,瑞马唑仑能减轻老年腹腔镜手术患者围术期应激反应,这与瑞马唑仑的中枢抑制作用有关,既往也有报道指出,瑞马唑仑能有效减轻手术患者应激反应〔17〕,支持本研究结果。

麻醉影响POCD机制可能有以下几点〔18,19〕:一是麻醉药物过量或不足可能导致术中血流动力学波动过大,继而影响术中脑血流供应,增加脑损伤风险;二是麻醉可增加中枢性炎症敏感性,诱导炎症介质大量释放,继而导致神经元毒性或影响突触传递功能;三是麻醉既可以作为应激源,也可以调控手术应激反应,当麻醉使用不当引起术中应激反应过于强烈时,可导致儿茶酚胺类神经递质大量释放,使脑组织耗氧量升高,继而影响学习、记忆能力,损害认知功能;此外,麻醉药物残留时间过长,也可影响术后苏醒质量及认知功能恢复。本文结果提示,瑞马唑仑对老年患者腹腔镜手术术后认知功能无明显影响,推测原因可能在于瑞马唑仑代谢快、药物镇静残留作用小,对患者术后麻醉恢复及认知功能影响小〔20〕;此外,瑞马唑仑应用还能缓解围术期炎症、应激反应,有助于降低脑神经元损伤风险,可能对患者有益。

综上,瑞马唑仑用于老年腹腔镜手术中,能减小术中血流动力学波动、降低围术期应激反应、不影响术后认知功能,且不良反应少,值得临床应用。不过本研究样本量较少,关于瑞马唑仑的最佳使用剂量及方式仍有待后续多中心、大样本研究探讨。