保留比值受损肺功能的临床研究进展

杨小绪 彭丽萍 常益益 唐颖

(吉林大学第一医院呼吸与危重症医学科,吉林 长春 130021)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种异质性肺部状态,以慢性呼吸道症状(呼吸困难、咳嗽、咳痰)为特征,是由于气道异常(支气管炎、细支气管炎)和(或) 肺泡异常(肺气肿)导致的持续性(常为进展性)气流阻塞〔1〕。据全球COPD负担研究评估,在所有慢性呼吸道疾病中,COPD患病率和死亡率最高,是全球第三大常见死亡原因。2019年 ,全球约有2.1亿人患有COPD,病死人数330万,失能调整生命年(DALYs)为7 440万人年〔2〕。预计到2030年可能每年有超过450万人死于COPD及其相关疾病,中国的COPD患者约占全球慢性阻塞肺疾病患者的四分之一〔3,4〕。因此,对COPD患者尤其是对于尚未发生COPD有高危倾向人群的早期干预可能产生巨大的公共卫生效果,GOLD 2023首次写入保留比值受损肺功能(PRISm),PRISm是气流受限状态的一种,表现为非阻塞性肺功能异常,常常有肺结构性改变(例如肺气肿)和(或)生理异常〔例如过度充气、弥散功能降低、第1秒用力呼气容积(FEV1)快速下降〕,可以用于识别肺功能受损且不符合COPD诊断标准的个体,目前临床关注度不高。PRISm的诊断依据为:1秒率正常〔吸入支气管舒张剂后FEV1/用力肺活量(FVC)≥70%〕但肺通气功能减损〔吸入支气管舒张剂后FEV1和(或)FVC<80%〕〔5〕。PRISm的患病率为7.1%～20.3%,每8例受试者中大约有1例为PRISm,PRISm是不稳定的群体,随时间的推移可以出现气道阻塞,进一步发展为COPD群体,也可以转变为肺活量正常人群〔6〕,也有部分停留在PRISm阶段,因此,定期随访观察以明确转变方向至关重要。

1 PRISm发生的危险因素

PRISm发生的机制尚不明确,研究发现PRISm在先天性曲细精管发育不全综合征(Klinefelter综合征)受试者中有明显的富集,提示基因突变与PRISm之间可能存在遗传学关联〔5〕。有研究表明PRISm的发生与小气道功能障碍和肺总量下降相关,可能为PRISm发生的病理生理学机制之一〔7〕。多种因素可能参与PRISm的发生,如女性、年龄超过45岁、当前吸烟、吸烟史超过15包年、体质量指数(BMI)异常(体质量不足、超重和肥胖)、全身炎症、环境暴露、结核病史、哮喘病史及高血压、糖尿病、心力衰竭、冠心病、脑卒中和估计肾小球滤过率(eGFR)<30 ml/(min·1.73 m2)等均可能作为PRISm的危险因素〔8〕。研究表明PRISm人群发生率为16.7%,40～49岁人群PRISm发生率为15.8%,虽然吸烟是阻塞性气道疾病的主要危险因素,但在该研究中,42.4% PRISm患者从未吸烟〔9〕,表明吸烟并不一定是PRISm的主要决定因素,遗传因素、接触二手烟、其他非烟草环境、肺部生长发育程度及年龄等因素均可能参与其中。韩国健康和营养调查显示女性PRISm的患病率为9.3%,男性为8.4%〔10〕,性别患病率差异表明女性可能是PRISm的易感者。肥胖可能通过增加腹内压力和阻碍膈肌运动造成FEV1下降,成为PRISm的危险因素〔11〕。母亲孕期营养问题、足月小于胎龄儿及儿童期低BMI可能导致肺生长发育受限,从而降低总肺活量,是成年后肺活量受限的独立预测因素。改善产前和儿童生长轨迹可能有助于防止成年后肺功能异常及其相关的发病率和死亡负担〔12〕。

根据肺功能是否存在限制性通气功能障碍,可以将PRISm分成限制性和非限制性PRISm两组,其中非限制性PRISm具有与阻塞性气道疾病相似的特征,哮喘病史和吸烟是其非常明确的危险因素,其机制可能与气道炎症、支气管高反应性和肺气肿有关〔13〕。尽管不同PRISm转归不一致,现有研究无法提供哪类PRISm人群容易转变成COPD,但鉴于COPD对人群的重大影响,早期识别PRISm,给予适当干预,对于预防COPD及其他PRISm相关疾病都具有重要意义。

2 PRISm的临床特征

与肺功能正常人群相比,PRISm的呼吸困难症状增加、呼吸困难指数量表(mMRC)评分更高、6 min步行距离更少、肺气肿程度更高、支气管壁厚度增加程度更大及与呼吸道相关的住院率和死亡率更高。与COPD患者相比,PRISm的BMI增加、支气管扩张剂反应性降低、糖尿病患病率增加及肺气肿和气体陷闭程度低、支气管壁厚度增加程度低。相比正常人群,PRISm伴随疾病增多,高血压、糖尿病、高胆固醇血症、肥胖、脑卒中、缺血性心脏病、慢性肾病、甲状腺疾病和骨关节炎在PRISm中更为普遍〔5,8,14〕。韩国健康和营养调查显示PRISm的平均合并疾病数量为2.45个,数量明显多于正常肺功能组(2.1个)和COPD组(2.03个),PRISm的伴随疾病以高血压最常见(51.5%),其次是肥胖(45.4%)、高胆固醇血症(31.2%)和糖尿病(24.0%),而缺血性心脏病(9.59%)、脑卒中(3.2%)较COPD相对少见〔10〕。对肺功能结果为PRISm者,不仅需关注呼吸系统症状、影像学和运动能力方面相应的临床特征,还需加强对伴随疾病的随访,以减轻疾病负担。

不同PRISm人群的临床特征也各不相同。基于英国老龄化纵向研究将PRISm分为轻度PRISm(FEV1或FVC单一减少)和重度PRISm亚型(FEV1和FVC均减少),发现重度PRISm较轻度PRISm受试者年龄更大、教育程度更低、已婚或有伴侣的比例更低、目前吸烟的比例更高。重度PRISm组的体力活动活跃性较轻度PRISm比例明显更低。同时,重度PRISm可能比轻度PRISm具有更严重的临床特征,痰液、喘息、呼吸困难、肺气肿的百分比更高,FVC平均值更低,心血管疾病和癌症的比例更高〔15〕。依据患者不同临床特点将PRISm分为3个亚型:限制型亚型,表现为最高的FEV1/FVC、最大呼气流速(FEF)25%～75%和最轻的肺气肿和气体陷闭;慢性阻塞性肺疾病亚型,表现为最低的BMI、FEV1/FVC和最严重的肺气肿和气体陷闭;高代谢亚型,表现为最高的BMI,最大程度支气管壁厚度增加、FEV1%pred受损和最低的FEF25%～75%,最高的糖尿病患病率和支气管舒张剂反应性〔5〕。由此可见,临床医生不仅需要关注患者肺功能是否诊断为PRISm,同时应关注肺功能特征,以助于辨别COPD相关亚型,进一步早期干预,防止PRISm过渡为COPD。

3 PRISm的纵向发展及临床结局

3.1PRISm的纵向发展轨迹 PRISm的纵向发展主要包括3种不同的轨迹:持续PRISM、过渡为正常肺功能及进展为COPD,研究PRISm的纵向轨迹有助于阐明疾病的进程和进展。一项基于人群的前瞻性队列研究,阐明PRISm至少会发展成3种不同的临床结局:①在5年的随访期间进展为COPD;②具有高心血管疾病的发生率和早期死亡率;③成为持续性PRISm并呈生理性肺功能下降〔16〕。这些不同的临床结局强调了在临床工作密切随访PRISm患者的重要性。在此研究中,32.6%的PRISM转变为COPD,10.4%转变为正常的肺功能,而在Wan等〔5〕研究,25.1%的PRISM转变为COPD,22.2%转变为正常的肺功能。基于图森气道阻塞性疾病流行病学研究(TESAOD)队列的研究发现,32% PRISm患者在随访期间发展为COPD,并得出PRISm很难与阻塞性肺部疾病分开而论的结论〔17〕。He等〔15〕提出轻度PRISm亚型和重度PRISm亚型在纵向过渡轨迹上同样存在差异,轻度PRISm倾向于向正常肺功能过渡,而重度PRISm倾向于持续状态或向COPD GOLD分级2～4级过渡,证实这两种亚型的异质性。上述研究也表明COPD可能包括两种不同的疾病进展过程:①肺气肿主导途径:受试者首先发展成COPD GOLD分级1级,然后进展到COPD GOLD分级2～4级;②气道疾病主导途径:受试者首先发展成PRISm,然后进展到COPD GOLD分级2～4级。

有研究对PRISm轨迹进行了长达42年的随访调查,研究从成年早期到中年具有不同PRISm肺功能轨迹的一般人群的长期预后。在通过最初25年的随访确定了PRISm的3种不同的肺功能轨迹:20～40岁和中年时,持续为PRISm的个体;20～40岁为PRISm,至中年时过渡为肺功能正常的个体;20～40岁时肺功能正常,至中年时发展为PRISm的个体。相比PRISm至正常肺功能轨迹,正常肺功能至PRISm轨迹和持续PRISm轨迹的个体有更高的累积吸烟暴露量和BMI,更高的超敏C反应蛋白、纤维蛋白原水平和白细胞计数,并且报告困难、慢性支气管炎和低体力活动的频率更高,表明吸烟、全身炎症、超重和缺乏运动都与PRISm的发展和维持有关,并且与高负担的呼吸道症状有关。同样,相比PRISm至正常肺功能轨迹,正常肺功能至PRISm轨迹和持续PRISm轨迹的个体因心肺疾病和全因死亡的风险显著增高。从PRISm过渡到正常肺功能者估计为持续处于PRISm状态者的2倍,从PRISm中恢复的个体与肺功能正常的个体具有相似的预后,表明如果肺功能能从PRISm过渡为正常肺功能,PRISm既往史可能不会影响疾病的长期发病率和死亡率〔18〕。因此长期随访追踪肺功能,对PRISm者以明确PRISm的过渡趋势、防治COPD至关重要。

3.2PRISm的临床结局 PRISm可以看作是正常肺功能和COPD之间的一个过渡阶段,过渡方向不同,临床结局也各不相同。与正常肺功能相比,PRISm的全因死亡率、出现呼吸相关事件(住院和死亡率)及冠状动脉粥样硬化性心脏病相关事件(住院和死亡率)的绝对风险和相对风险显著增加。与COPD相比,PRISm的全因死亡率、出现冠状动脉粥样硬化性心脏病相关事件的绝对风险和相对风险明显增高,但出现呼吸相关事件的绝对风险和相对风险明显降低〔8〕。研究表明,无论是PRISm还是COPD均可能合并肺一氧化碳弥散量(DLCO)下降,PRISm DLCO下降的发生率明显高于轻、中度COPD组,与重度/极重度COPD组相当,低DLCO组的总生存率明显低于保留DLCO组〔19〕。因此,对于PRISm,DLCO的评估对于临床医生预测患者未来总体死亡风险至关重要。重度PRISm的全因死亡率、呼吸系统死亡率和心血管疾病死亡率的危险性显著增加,而轻度PRISm增加的危险性不明显,当PRISm过渡至正常肺功能时,其生存率和发病率与最初即为正常肺功能的人相似,这些肺功能可以过渡到正常的群体往往拥有最高的教育程度,吸烟较少,并且更积极地参加体育锻炼和健康的生活方式可能对这一群体的良好发展和预后起重要作用〔15,18〕。

综上,尽管PRISm在吸烟、不吸烟人群中的死亡风险均增加,但PRISm者的肺功能是可能恢复的,早期识别和监测PRISm人群,并加以积极干预,鼓励健康的生活方式,可能逆转部分患者COPD的发生。