血清25-(OH)D3、LTB4、FKN联合检测对慢阻肺急性加重期患者预后的临床价值研究

徐蕾 王海霞

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)是持续性气流受限的呼吸系统疾病[1]。其急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是指COPD患者出现咳嗽、气短等严重症状,导致呼吸衰竭等严重并发症[2]。目前,临床治疗AECOPD虽能缓解症状,但仍有部分患者预后较差[3]。因此,对AECOPD预后进行早期预测在临床上有重要意义。据报道,炎症因子参与AECOPD的发病过程[4]。而不规则趋化因子(fractalkin,FKN)和白三烯B4(leukotriene B4,LTB4)均参与炎症反应,据报道,二者在COPD或AECOPD的研究中发挥重要作用[5-6]。另有研究发现,COPD是一种自身免疫性疾病,基于以上研究背景,本研究将分析血清25-(OH)D3、LTB4、FKN水平联合检测对AECOPD患者预后不良的预测价值。

资料与方法

一、一般资料

选取2019年1月至2022年1月本院收治的AECOPD患者106例,男63(59.43%)例,女43(40.57%)例,年龄40～80岁,平均(60.50±9.20)岁。纳入标准:(1)符合《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南(2018年)》中关于COPD相关标准[7]。(2)AECOPD还需符合COPD患者入院一周内表现咳嗽、咳痰(呈脓性或黏液脓性)、呼吸困难症状加重,可伴发热等症状明显加重。(3)可接受糖皮质激素、抗生素等药物治疗。排除标准:(1)合并恶性肿瘤、严重肝肾功能不全或衰竭。(2)支气管扩张、肺结核、支气管哮喘、肺间质纤维化疾病。(3)合并感染性、自身免疫系统疾病。本研究通过本院伦理委员会讨论批准。

二、研究方法

1 血气分析检测方法 治疗前采集患者桡动脉血2 mL,抗凝处理后,使用血气分析仪(山东高芯生物传感器研究院有限公司)测定动脉二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)、血氧分压(oxygen partial pressure,PaO2)。

2 检测血清25-(OH)-D3、LTB4、FKN水平 AECOPD患者均于入院后次日清晨抽取静脉血6 mL,以4000 r/min离心5 min,留上清,置于-20℃下待测。采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)测定血清LTB4、FKN水平,具体操作为:配制一系列浓度样品,制作LTB4、FKN标准曲线。应用酶标仪测450 nm处吸光值,计算LTB4、FKN水平。罗氏Cobas E601电化学发光免疫分析仪测定血清25-(OH)D3水平。

3 预后评估 从AECOPD患者治疗之日起,随访患者门诊记录、病例记录,依照文献[7]评估患者预后,预后不良:患者症状反复,进行性加重,甚至出现呼吸衰竭、肺源性心脏病等并发症。将AECOPD患者分为预后不良组38例和预后良好组68例。

三、统计学分析

结 果

一、两组患者血气分析结果比较

与预后良好组相比,预后不良组PaO2较低,PaCO2较高(P均<0.001)(见表1)。

表1 两组患者血气分析结果比较

二、两组患者血清25-(OH)D3、LTB4、FKN水平比较

与预后良好组相比,预后不良组血清中25-(OH)D3水平较低,血清中LTB4、FKN水平较高(P<0.001)(见表2)。

表2 两组血清25-(OH)D3、LTB4、FKN水平比较

三、AECOPD患者预后多因素分析

以AECOPD患者是否发生预后不良为因变量(0=预后良好,1=预后不良),将PaO2、PaCO2、25-(OH)D3、LTB4、FKN作为自变量,经Logistic回归分析,结果显示,LTB4、FKN是AECOPD患者预后不良的危险因素(P<0.05),25-(OH)D3是AECOPD患者预后不良的保护因素(P<0.05)(见表3)。

表3 AECOPD患者预后多因素分析

四、25-(OH)D3、LTB4、FKN单独及联合对AECOPD患者预后不良的预测价值

ROC曲线结果显示,25-(OH)D3、LTB4、FKN水平预测AECOPD患者预后不良的曲线下面积(AUC)分别为0.915(95%CI:0.864～0.966)、0.881(95%CI:0.818～0.943)、0.845(95%CI:0.771～0.919),截断值分别为28.16 ng/mL、2.23 μg/L、510.04 ng/L,敏感度分别为89.50%、92.10%、92.10%,特异度分别为77.90%、75.00%、70.60%;25-(OH)D3、LTB4、FKN联合预测AECOPD患者预后不良的AUC为0.965(95%CI:0.936～0.993),敏感度为84.20%,特异度为94.10%,三者联合预测的AUC值与25-(OH)D3、LTB4、FKN单独预测的AUC值相比,差异有统计学意义(Z三者联合-25-(OH)-D3=2.225,P=0.026;Z三者联合-LTB4=3.135,P=0.002;Z三者联合-FKN=3.637,P<0.001)(见图1)。

图1 ROC曲线分析LTB4、FKN、25-(OH)D3单独及联合对AECOPD患者预后的预测价值

讨 论

流行病学报道,COPD在中国40岁以上人群中患病率高达13.7%[8]。COPD在全球死亡原因中排名第三,在全球疾病经济负担中排名第五[9]。临床研究报道,COPD患者主要表现为肺功能下降,如肺功能指标PaCO2升高等[10]。本研究显示,预后不良组PaO2较预后良好组低,PaCO2明显较预后良好组高,提示AECOPD预后不良患者肺通气功能较差。AECOPD是COPD患者持续恶化结果,临床治疗原则是尽快改善急性期感染,阻止病情恶化。因此,尽早干预治疗是改善AECOPD患者预后的关键。

FKN是近期新发现的半胱-X-X-X-半胱模体结构(CX3C)家族趋化因子,表达于具体内皮细胞上。相关研究报道,FKN可趋化单核-巨噬细胞、淋巴细胞等炎性介质募集于组织损伤部位,增强炎性反应,促进肺部疾病发生[11]。Hao等[12]研究报道,肺气肿显性COPD患者血清FKN水平明显高于无肺气肿显性COPD患者,高水平血清FKN是识别COPD患者肺气肿严重程度的有用因子,COPD合并肺气肿显性患者存在慢性炎症。柏发蕊等[13]研究显示,FKN与COPD合并肺气肿患者肺功能变化有紧密相关性,COPD合并肺气肿发生进程,对预防COPD合并肺气肿有重要指导价值。赵明瑶等[5]研究报道,FKN在COPD患者血清中呈高表达,在生存组COPD患者中FKN水平显著低于死亡组。LTB4可促使中性粒细胞释放活性氧,增强炎症反应,并增加毛细血管的通透性,引起局部水肿[14]。BLT1是一种高度特异性的LTB4受体,表达于免疫细胞及炎症细胞表面,有研究表明,BLT1拮抗剂可阻碍LTB4/BLT1信号通路,可阻碍组织纤维化部位持续恶化;阻断LTB4/BLT1信号通路介导炎症反应可改善COPD小鼠体内的炎症反应[15-16]。LTB4能使中性粒细胞释放大量活性氧,加速炎症反应进程。同时LTB4可增加毛细血管和小静脉血管通透性,造成局部水肿[17]。相关研究证实,在肺上皮细胞中,LTB4/BLT1信号通路是白细胞介素33的上游调控因子,LTB4/BLT1信号通路活化可增加肺部炎症[18]。袁彬等[19]研究报道,LTB4在AECOPD患者血清中呈高表达,与患者肺功能呈负相关,维生素D参与多种呼吸道疾病,有可能导致患者发生预后不良。临床研究报道,COPD患者易发生维生素D缺乏,分析原因可能是,COPD患者活动力降低,户外活动减少,接受日照时间少,体内合成维生素D降低;COPD患者肝肾合成维生素D的能力降低;COPD患者糖皮质激素浓度降低,调节维生素D代谢的能力减弱[20]。有研究证实,维生素D对参与COPD患者的肺部先天性免疫,对肺泡中白细胞、巨噬细胞等细胞引起的炎症反应有抑制作用[21]。有研究证实,维生素D缺乏的COPD患者易伴随骨质疏松症,引起COPD患者呼吸活动受限,肺功能降低[22-23]。本研究显示,预后不良组血清中25-(OH)D3水平明显低于预后良好组,血清中LTB4、FKN水平明显高于预后良好组,提示25-(OH)D3、LTB4、FKN可能影响AECOPD治疗后疗效。进一步研究发现,LTB4、FKN是AECOPD患者预后不良的危险因素,25-(OH)D3是AECOPD患者预后不良的保护因素,提示25-(OH)D3、LTB4、FKN可能影响AECOPD患者预后。ROC曲线结果显示,25-(OH)D3、LTB4、FKN水平预测AECOPD患者预后不良的AUC分别为0.915、0.881、0.845,敏感度分别为89.50%、92.10%、92.10%,特异度分别为77.90%、75.00%、70.60%;25-(OH)D3、LTB4、FKN联合预测AECOPD患者预后不良的AUC为0.965,敏感度为84.20%,特异度为94.10%,提示三者联合预测的AUC值优于25-(OH)D3、LTB4、FKN单独预测的AUC值,三者联合可提高预测的特异度,提示联合检测25-(OH)D3、LTB4、FKN水平预测AECOPD患者预后不良有临床参考价值。

综上所述,预后不良的AECOPD患者血清25-(OH)D3水平明显降低,血清LTB4、FKN水平明显升高,25-(OH)D3、LTB4、FKN对评价AECOPD患者临床预后有重要指导价值。