静脉血栓栓塞症患者随访期癌症发生率及发病特征研究

李研 张宇 翟振国 谢万木 张竹

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)是深静脉血栓形成(DVT)和肺血栓栓塞症(PTE)的总称。VTE高风险贯穿整个肿瘤病程[1-3]。VTE可能是癌症患者的首发症状。无诱因VTE(unprovoked VTE) 确诊后12个月内诊断出癌症的风险约为5%[4-5]。已有研究发现在已知危险因素的VTE确诊后同样有潜在癌症风险[6]。由于亚洲人和白种人之间血栓形成的主要遗传因素不同,亚洲患者的VTE发病率低于白种人患者,但亚洲恶性肿瘤患者(尤其是晚期患者)的VTE发病率很高[7]。目前国内无诱因VTE恶性肿瘤发病率在4.8%～15.3%之间[8-13],但数据均来自单中心研究,不能代表普遍VTE人群。本研究通过随访VTE患者的癌症发生情况,对其发生率及发病特征进行分组分析,得到我国VTE患者随访期癌症风险的现状。

资料与方法

一、研究对象

对象:2018年1月1日至2018年12月31日在中日友好医院诊断为VTE的住院患者。

本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》的有关要求,并获得中日友好医院临床研究伦理委员会的批准(2017-24)。

纳入标准:(1)年龄≥18周岁。(2)参照2018年《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》诊断VTE:经超声检查(CUS)、静脉造影或CT血管造影(CTV)确诊为DVT;经CT肺动脉造影(CTPA)扫描、肺动脉造影或核素肺通气/灌注(V/Q)显像确诊为PTE[14]。

排除标准:(1)未明确诊断VTE。(2)确诊VTE时存在活动性癌症。(3)确诊VTE≤10 d死亡。(4)就诊时距此次VTE诊断>1年。(5)就诊时已确诊为慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)。(6)任一肿瘤标记物增高>10倍。

无诱因VTE是指无以下危险因素(近3个月内存在VTE主要临床危险因素,例如手术,外伤,长期卧床、久坐所致行动不便,怀孕,产褥期,或正在接受口服避孕药或激素替代治疗),且无活动性癌症、易栓症和家族VTE的DVT或PTE患者[4]。

二、方法

分组方法:按随访期间是否新发癌症分为新发癌症与无新发癌症两组;按危险因素分为无诱因VTE与已知危险因素VTE两组,已知危险因素VTE包含三个亚组(短时主要危险因素,短时次要危险因素,持续危险因素)。比较组间新发癌症发病风险的差异及影响因素。

随访期截止到2020年12月31日。

活动性癌症指目前未接受有效抗癌治疗或有复发或癌症进展的证据或正在进行抗癌治疗[15]。

参考2021年ASH指南进行危险因素分类:(1)短暂危险因素,包括确诊VTE≤3月存在短时主要危险因素(手术全身麻醉≥30 min,因急性病住院卧床≥3 d,剖腹产术)和确诊VTE≤2月存在短时次要危险因素(手术全身麻醉<30 min,因急性病住院<3 d,雌激素治疗,妊娠及产后期,因急性病院外卧床>3 d,腿部受伤导致行动能力下降>3 d);持续危险因素(活动性癌症,炎症性肠病,自身免疫性疾病,慢性感染,慢性活动受限)[16]。(2)急性病包括:心衰、感染、中风。由于阅读病历时无法明确获得手术麻醉时间,将手术全身麻醉≥30 min更换为外科大手术(包括髋、膝关节手术、肿瘤切除、器官移植),手术全身麻醉<30 min更换为小型手术(包括膝关节镜、腹腔镜手术)。参考2019年ESC指南在主要风险中加入下肢骨折(OR>10),次要风险中加入静脉置管(OR2～9)[17]。参考2020年NICE指南在持续危险因素中加入家族VTE史[4]。

三、统计学方法

采用SPSS 24.0软件进行统计分析。正态分布数据记为均数±标准差,非正态分布数据记为中位数和四分位间距。连续变量或分类变量用t检验、Mann-WhitneyU检验、χ2检验或Kruskal-wallis检验比较。用生存分析研究新发癌症发生率。双侧P<0.05认为有统计学意义。

结 果

一、基本数据

1 按“静脉血栓栓塞症”“肺血栓栓塞”“肺栓塞” “深静脉血栓” 共搜索到2235例,查重后887例患者。排除因缺少检查结果未明确诊断的132例,浅静脉血栓30例,非血栓3例(包括脂肪栓塞2例、菌栓1例),活动性癌症78例,任一肿瘤标记物增高>10倍7例,就诊时距此次VTE诊断>1年12例,就诊时已确诊为慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)68例,确诊VTE≤10 d死亡5例,数据不全31例。共有521例患者纳入分析。其中位年龄66岁,男性249例(47.8%),单纯DVT 256例(49.1%),单纯PTE 139例(26.7%),PTE合并DVT 126例(24.2%)。随访时间为28(24～31)个月。

2 521例患者中(其中42例失访),有56例(10.7%)在随访期确诊癌症,最长的诊断时间为28个月。其中 51例 (91.1%) 患者在VTE后12个月内被诊断,利用生存分析研究新发癌症的发生率在6个月时为9.6%,在12个月时为10.9%,在24个月时为11.9%,在28个月时为12.2%(图1)。癌症的发病遍及全身多个部位,其中最常见的是肺癌(29例,51.8%),此外还有直结肠癌5例、胃癌4例、白血病2例、肝癌2例、肾癌2例、淋巴瘤2例、膀胱癌2例、卵巢癌2例、甲状腺癌1例、食管癌1例、乳腺癌1例、前列腺癌1例、胸腺癌1例、胸膜间皮瘤1例。其中6例为既往有癌症病史,发生VTE时为非活动性癌症。

图1 确诊VTE后癌症累积发病风险

3 在随访期间新发癌症与无新发癌症的患者基线特征(见表1)。无诱因VTE、有吸烟史、有胸腔积液的患者更易在随访期间发现癌症。另外,化验中CRP升高、便潜血阳性、肿瘤标记物(AFP、CEA、Ca125、Ca199、Ca153)升高、血红蛋白、D-二聚体、ALB、胆碱酯酶、肌酐、尿酸可能与新发癌症有关。

表1 随访期间癌症发病的患者基线特征[n(%)/M(Q25,Q75)]

二、危险因素

1 521例患者中,无诱因VTE 305例(58.5%),已知危险因素VTE 216例(41.5%),其中短时主要危险因素94例(18.0%),短时次要危险因素85例(16.3%),持续危险因素60例(11.5%),其中包含同时存在多种危险因素病例。按危险因素分组的患者基线特征(见表2),两组患者在年龄、性别、BMI分布等方面差异无统计学意义(均P>0.05),在VTE诊断分布、确诊时是否处于VTE急性期、合并症(脑血管病、慢性肾脏病、静脉曲张或静脉炎)及化验(白细胞及其分类、血红蛋白、CRP、D-二聚体、空腹血糖、白蛋白、胆碱酯酶、尿酸、LDL)、辅助检查(是否为双侧DVT、是否存在胸腔积液)中存在统计学差异(均P<0.05)。

表2 危险因素分组的患者基线特征[n(%)/M(Q25,Q75)]

2 521例患者中,在随访期确诊新发癌症:无诱因VTE组43例(14.1%),已知危险因素VTE组13例(6.0%)。利用生存分析两组新发癌症率在12个月为15.2%vs4.0%,24个月时为16.0%vs6.2%,28个月时为16.0%vs7.0%,结果存在统计学差异(P=0.03)(图2A)。在已知危险因素中,在随访期确诊新发恶性肿瘤:短时主要危险因素组3例(0.6%),短时次要危险因素组8例(1.5%),持续危险因素组2例(0.4%),同时有两种或以上危险因素组0例,利用生存分析各组新发癌症率(见图2B),不同危险因素新发癌症发病率不全相同(P=0.003)(表3)。

表3 按VTE危险因素分组后组间新发癌症比较 [n(%)]

图2 A:按危险因素分为无诱因组和已知危险因素组后每组新发癌症累积发病风险;B按危险因素分为无诱因组、短时主要危险因素组、短时次要危险因素组、持续危险因素组、同时有两种或以上危险因素组后每组新发癌症累积发病风险

讨 论

本研究对521例VTE患者进行观察研究(42例失访),患者在随访期新发癌症风险较高,癌症的发病遍及全身多个部位,与既往研究结果一致[18-20]。前期多数针对白种人的研究显示无诱因VTE 确诊后12个月内诊断出癌症的风险约为5%,本研究为15.2%,与国内其他研究(4.8%～15.3%)一致,均高于国际数据,发病率的差异可能与研究病例数差异有关,在本研究中可能还受到了失访人数的影响[5,8,11]。在发病时机上本研究与国内外结果一致,均在VTE诊断后的12月内观察到潜在癌症的最强风险。

关于VTE确诊后癌症的最佳随访时间,国内外研究尚无定论。尽管有研究发现在VTE确诊后6年癌症风险仍然高于普通人群,但近期的多项研究均发现,在确诊后6个月～1年内新发癌症风险最高[5,20]。本研究中最长随访时间为28个月,同样印证在1年内癌症发生风险最强,此后曲线趋于平缓。由于随访时间越长,越无法确定癌症与此次VTE事件的相关性,笔者认为最佳的随访时间应在确诊VTE后立即开始,12个月内应进行更频繁的随访(如每1～2个月进行一次癌症风险评估),此后可将随访及评估时间适当延长。

尽管近期有研究显示在无诱因VTE与已知危险因素VTE中并未发现潜在癌症的显著差异[6],在本研究中仍发现无诱因VTE患者在随访期更易新发癌症,此结果与更多国内外结果一致。国外前期研究中发现年龄、性别、VTE复发史、慢性肺病史、吸烟史、血小板、血红蛋白与潜在癌症相关[18-19],国内近期研究除上述年龄、性别外,更多集中化验室检查上,如:白细胞、血小板计数、白蛋白、胆碱酯酶、D-二聚体、某些恶性肿瘤标志物方面[8,11,13]。本研究在设计时收集包括以上所有可能的影响因素,并加入在我国医疗体制下较易获得的数据(如:白细胞分类中的淋巴细胞、单核细胞;C-反应蛋白;便潜血;肿瘤标记物;胸部影像及腹部超声结果),但未发现年龄与性别对潜在癌症的影响,原因可能与研究患者的普遍年龄偏高有关。吸烟史、脑血管病史、腹腔积液、单侧胸腔积液的差异也在多因素分析后被去除。无诱因VTE作为重要的影响因素对潜在癌症有指示作用。此外,发生在非常见部位(锁骨下静脉、颈静脉、腋静脉、肾静脉、门静脉、下腔静脉)的VTE及化验指标中血小板升高及便潜血阳性,均展示了较好的预测作用。而近期文献报道的双侧DVT及诊断价值高NLR和PLR在本研究中均未发现差异[21-22]。

血肿瘤标记物对癌症的预测作用已被反复证实,本研究中收集了包括AFP、CEA、Ca19-9、Ca125、Ca153在内的经典指标。通常肿瘤标记物受炎性疾病、阻塞性疾病、组织器官实质损害或合并其他慢性病的影响,会出现不同程度升高。在前期收集数据时有7例患者未能确诊为活动性癌症,但综合症状体征及化验检查,临床不除外癌症诊断,其共同特点为上述肿瘤标记物中任一指标增高>10倍,而此特点在其他纳入患者中未被发现。考虑到此类患者可能对结果的影响,已在分析前将其排除。2014年叶炜及其团队探讨了对无诱因VTE患者进行血清学肿瘤指标筛查的临床意义结果,结果显示更推荐CEA+CA125的联合筛查方式[23]。本研究中发现即便是轻度升高的AFP、Ca19-9、Ca125、Ca153,对患者确诊VTE后潜在癌症风险仍有提示作用。与既往研究的差异可能来自研究人群及肿瘤标记物的不同。

本研究的数据来自于一家全国性三级甲等医院1年内所有诊断为VTE的住院病例,病例来自全国各地,可以在一定程度上为我国VTE患者潜在癌症风险提供数据支持,对临床工作有一定指导意义。但样本量相对较小、失访量略多、患者普遍年龄偏高,在数据基线特征和影响因素分析时有一定局限性。并未对肿瘤标记物与肿瘤发生部位的关系进行相关探讨,且缺少对新发癌症的病理、分期及患者生存分析的研究。在未来的研究中需要大样本多中心的综合数据进行荟萃分析,从而了解我国VTE人群的普遍癌症发病规律,并由此探索出适合我国人群的风险评估策略。

综上,VTE患者在随访1年内癌症的发生风险最高,其中无诱因VTE患者较已知危险因素的VTE患者在随访期癌症发生风险更高。需要进一步探索适合国人的癌症评估模型。