辅助化疗对ⅠB期非小细胞肺癌患者预后的影响

朱敏霞 李少民 姜建涛 刘士源 徐正水

肺癌发病率在所有恶性肿瘤中排名第二,其死亡率排名第一[1]。2020年全世界新增220万肺癌病例和180万死亡病例,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占新发肺癌总数的85%[1]。外科手术是早期NSCLC的最重要手段[2-3]。在国内外指南中,对于ⅠB期NSCLC患者术后是否需要辅助化疗存在较大争议。在CSCO指南中,ⅠB期NSCLC(包括有高危因素的)因为缺乏高级别证据支持,一般不推荐辅助化疗[2]。而NCCN指南中表示ⅠB期NSCLC根治术后建议观察或对高危人群进行化疗;并指出单个高危因素可能不是指征,但应予考虑[3]。综上所述,两份指南中关于ⅠB期NSCLC患者手术后是否辅助化疗仍未十分明确,更多依赖临床医生的经验。因此,ⅠB期的NSCLC患者肺癌根治术后是否需要辅助治疗仍值得进一步探究。

资料与方法

一、一般资料

通过使用SEER*stat Version 8.4.0.1软件,我们从SEER Research Plus数据库(17 Regs,2012nov sub[2000-2019])中选择2010-2015年记录有胸膜浸润情况的患者。根据《国际肿瘤疾病分类》第3版形态学代码,包括鳞癌(8050,8052,8070～8078,8073,8084,8123),腺癌(8140～8143,8211,8230,8250～8255,8323,8480,8481,8490,8550,8570,8572,8574),其他(8003,8004,8012,8013,8014,8022,8030～8032,8046,8200,8240,8249,8560),筛选出非小细胞肺恶性肿瘤(不包含神经内分泌肿瘤)患者。鉴于SEER数据库是根据旧版的分期指南定义NSCLC患者分期,本文研究依据第8版美国癌症联合委员会癌症分期系统重新对NSCLC患者进行分期。纳入排除标准及流程(见图1)。纳入患者的标准:原发性非小细胞恶性肿瘤;年龄≥18岁;生存时间≥6个月;无淋巴结转移或远处转移;肿瘤大小3.1～4 cm及肿瘤大小≤3 cm伴有胸膜浸润归为T2a的患者;患者行手术治疗(亚肺叶切除术、肺叶切除术);患者行淋巴结清扫术;患者未行任何放射治疗;临床特征资料完善。提取符合纳入排除标准的ⅠB期NSCLC患者的相关临床特征资料,具体内容包括:性别、年龄、原发部位(上叶、中叶、下叶)、肿瘤位置(左、右侧)、组织学类型、组织分化程度、纵隔淋巴结数量、肿瘤大小、肿瘤浸润深度、胸膜浸润情况(VIP)、手术方式、化疗情况、存活时间、生命状况和死亡原因。本研究经医院伦理委员会批准(2023252)。

图1 筛选流程图

二、分组方法及观察指标

本研究根据ⅠB期NSCLC患者术后是否行辅助化疗进行分组,采用CSS(由NSCLC导致的死亡,而非其他原因,如心脑血管意外)作为研究的结局事件,如果不是NSCLC导致的死亡则不计入结局指标。按组织分化程度、淋巴结检查阳性个数及胸膜浸润程度等高危因素进行分层分析,进一步评估辅助化疗对不伴或伴有高危因素的ⅠB期NSCLC患者预后的影响。

三、统计学方法

描述性分析采用卡方检验,分类变量以频数和百分比表示。采用Cox比例风险回归分析评估潜在的预后风险因素,包括性别、年龄、原发部位(上叶、中叶、下叶)、肿瘤位置(左侧、右侧)、组织学类型、组织学分化情况(Ⅰ～Ⅱ级和Ⅲ～Ⅳ级)、是否应用术后放疗、手术方式(肺叶切除术、亚肺叶切除术)、纵隔淋巴结数量(<10个或≥10个)、胸膜浸润程度。采用倾向评分匹配(R软件,倾向近邻匹配比1:1,卡钳值设为0.02)用于校正非化疗组和化疗组之间的基线特征。采用Kaplan-Meier比较两组间CSS,采用对数秩检验比较两组生存率。执行R软件(Version 3.5.1,package“survival”,“MatchIt”)将结果可视化。双侧检验P<0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、临床特征

本研究共纳入2018例接受手术的ⅠB期NSCLC患者,其中接受术后辅助化疗254例(见表1)。较未化疗组,化疗组中年龄<60岁、组织学分化Ⅲ～Ⅳ级、肺叶切除和肿瘤直径>3 cm的患者所占比例更高;但已接受手术的ⅠB期NSCLC伴胸膜浸润或淋巴结清扫数目与接受辅助化疗无明显相关性(见表1)。

表1 接受手术ⅠB期NSCLC患者一般临床资料比较[n (%)]

二、术后辅助化疗对ⅠB期NSCLC患者预后的影响

通过Cox分析法,本研究发现年龄、性别、原发部位、病理类型、分化程度、淋巴结数量、手术方式、胸膜浸润与接受手术的ⅠB期NSCLC患者的CSS均显著相关(P<0.05)(见表2);然而,在接受手术的ⅠB期NSCLC患者中,未化疗组与化疗组间的CSS[单因素分析:HR=0.934,95%CI:0.724～1.205,P=0.599;多因素分析:HR=0.935,95%CI:0.721～1.213,P=0.612]差异均无统计学意义(表2)。采用倾向性得分匹配后,未化疗组与化疗组间ⅠB期NSCLC患者的基线特征差异无统计学意义(表3)。辅助化疗未明显延长伴或不伴仅单个高危因素(低分化肿瘤、内脏胸膜受累、亚肺叶切除和清扫不足10个淋巴结)以及伴2个及以上高危因素的ⅠB期NSCLC患者的CSS(P>0.05)(见图2)。采用倾向性匹配法前后,未化疗组与化疗组间已行手术的ⅠB期NSCLC患者的CSS差异无统计学意义(P>0.05)(见图3)。

表3 倾向性匹配评分后的患者一般临床资料比较[n(%)]

图2 化疗对伴或不伴高危因素的ⅠB期NSCLC患者CSS的影响 A:比较未化疗组与化疗组对无高危因素的ⅠB期NSCLC患者的CSS;B:比较未化疗组与化疗组对仅伴单个高危因素的ⅠB期NSCLC患者的CSS;C:比较未化疗组与化疗组对伴2个及以上高危因素的ⅠB期NSCLC患者的CSS

图3 倾向性匹配评分前后K-M生存曲线 A:倾向性匹配评分前未化疗组与化疗组的CSS的比较;B:倾向性匹配评分后未化疗组与化疗组的CSS的比较

讨 论

既往众多回顾性研究报道辅助化疗对ⅠB期NSCLC患者的疗效,其中部分研究证实辅助化疗能显著延长ⅠB期NSCLC生存[4-5],而部分研究则发现化疗则与ⅠB期NSCLC预后无关[6-7]。多项前瞻性RCT研究提示辅助化疗未能明显改善接受ⅠB期NSCLC患者的预后[8-11],但这些研究中ⅠB期NSCLC患者总体病例数量有限。既往ⅠB期常与Ⅱ期、Ⅲ期NSCLC一起纳入研究,鉴于化疗在Ⅱ期、Ⅲ期NSCLC的作用已被广泛认可,因此辅助化疗在ⅠB期NSCLC患者的作用可能被夸大。同时,既往研究多采用第7版TNM分期,其中肿瘤直径大于4 cm的ⅠB期NSCLC患者(第7版TNM分期)现已纳入为ⅡA期(第8版TNM分期)。本研究依据第8版美国癌症联合委员会癌症分期系统准确纳入ⅠB期NSCLC患者,研究结果将更加贴合当今的临床实践。本研究通过Cox多因素分析和倾向性匹配评分两种方法均证实化疗未明显改善总体ⅠB期NSCLC患者的CSS,因此不推荐ⅠB期NSCLC患者术后常规行辅助化疗。

本研究证实低分化肿瘤、脏层胸膜受累、亚肺叶切除和清扫不足10个淋巴结为ⅠB期NSCLC患者预后的高危因素。结合NCCN指南提及的高危因素(包括低分化肿瘤;脏层胸膜受累;楔形切除和淋巴结状态不明等)和Seer数据库的数据特点,本文进一步探索辅助化疗对伴或不伴高危因素(低分化肿瘤、脏层胸膜受累、亚肺叶切除和清扫不足10个淋巴结)的ⅠB期NSCLC患者预后的影响。既往研究中辅助化疗对伴高危因素的ⅠB期NSCLC患者中的作用争议巨大。亚肺叶切除(楔形切除和肺段切除)作为Ⅰ期NSCLC患者高危因素的原因是该术式潜在的肿瘤切除不全和淋巴结状态无法充分被评估[6,12]。鉴于CSCO指南中仅推荐解剖性肺叶切除作为唯一推荐术式[2],并未把肺段切除纳入ⅠB期NSCLC的标准术式,因此本研究把楔形切除和肺段切除合并为亚肺叶切除。然而,近期有研究对肺叶切除术的优越性提出了挑战[13]。有研究提示对于伴低分化肿瘤、胸膜浸润等高危因素ⅠB期NSCLC患者,辅助化疗未能使患者长期生存获益[6]。相反,Tsutani Y等[14]的研究却发现辅助化疗可能降低伴肿瘤浸润等高危因素的Ⅰ期NSCLC患者复发率,并延长其总体生存期。根治性淋巴结切除应该清扫并不少于10个淋巴结[15]。本研究首次报道清扫不足10个淋巴结是ⅠB期NSCLC患者的独立危险因素。本研究证实辅助化疗未明显改善伴或不伴仅单个高危因素(低分化肿瘤、脏层胸膜受累、亚肺叶切除和清扫不足10个淋巴结)的ⅠB期NSCLC患者的CSS。该结果似乎与NCCN指南中提及的“在确定ⅠB期NSCLC患者行辅助化疗治疗时,这些因素单独一个可能不是指征,但应予考虑”的观点不谋而合。本研究进一步探索并首次发现辅助化疗亦未明显改善伴2个及以上的高危因素的ⅠB期NSCLC患者的CSS。因此,如何选择合适的ⅠB期NSCLC患者行辅助化疗仍需得到更多关注。更多基于本研究未涉及的其他高危或亚高危因素(如脉管侵犯、气腔播散等)和分子层面选择出合适行辅助化疗的ⅠB期NSCLC患者的研究值得被期待。

本研究仍存在若干不足之处。首先,回顾性研究可能的选择偏差无法彻底排除。例如,在分层分析过程中,无法充分考虑两组间的基线特征。但本研究了PSM 1∶1匹配弱化了选择导致偏倚,同时通过Cox多因素分析和倾向性匹配评分两种方法均证实了辅助化疗未明显改善ⅠB期NSCLC患者的CSS,考虑ⅠB患者5年生存率较高,本研究使用CSS代替OS来评估患者生存,最大程度的减少其他因素导致的死亡对本研究的影响,所以本研究结果相对可靠。其次,对本研究中无法获得ⅠB期NSCLC患者在肿瘤复发、转移后的后续治疗方案和使用EGFR TKIs的详细信息,本研究无法评估这些治疗对ⅠB期NSCLC患者的预后的影响。第三,本研究回顾性分析2010-2015年的ⅠB期NSCLC患者资料,因此无法排除当今辅助化疗方案的调整及抗肿瘤免疫治疗等因素对本研究的影响;尽管指南中未明确提及ⅠB期NSCLC患者的术后肿瘤免疫治疗,但KEYNOTE-091等研究中提及抗肿瘤免疫治疗可改善接受辅助化疗的 ⅠB期NSCLC患者中位生存期[16],且化疗本身有助于诱导及释放表面抗原及协同刺激分子,因此化疗是否有利于后续接受抗肿瘤免疫治疗的ⅠB期NSCLC患者仍有待进一步研究。第四,鉴于纳入的样本量数量有限,针对单个高危因素的分层分析无法被执行。