高原地区新型冠状病毒肺炎患者的血液学特征及意义

陈小权 美朗曲措

1.西藏大学医学院；2西藏自治区人民医院，西藏 拉萨 850000

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease2019，COVID-19)是严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(severe acute respiratorysyndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2)引起的新发呼吸道传染性疾病，病毒主要经呼吸道飞沫和接触传播[1]，传染性极强，病情发展快，严重者可迅速进展为呼吸窘迫综合征甚至死亡。该病临床表现多样，部分重型、危重型患者除咳嗽、发热、乏力、呼吸困难等症状外，还表现出不同程度的凝血功能障碍，尤其是D-二聚体和纤维蛋白原降解产物(FDP)明显升高[2]，且D-二聚体＞1μg/mL被认为是预测COVID-19患者死亡的早期指标[3]。

研究认为，COVID-19 患者机体凝血功能障碍发生几率较高[4]，其病理生理机制有缺氧参与其中。缺氧可能是COVID-19 发生发展的重要机制[5]。高原地区一显著特征即为低氧，因此当高原地区发生COVID-19 时，凝血功能障碍的情况如何值得研究。本研究旨在对病情危重程度不同的COVID-19患者的一般临床资料及血液学指标进行组间对比分析，进一步探究高原地区COVID-19患者的血液学特征及影响病情程度的危险因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料和分组

1.1.1 纳入标准。①COVID-19 确诊病例，诊断均符合国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第十版）》[6]中的标准；②呼吸道标本检测新型冠状病毒核酸呈阳性。

1.1.2 排除标准：①COVID-19疑似病例；②临床资料不全病例；③轻型COVID-19患者；④无症状感染者。

1.1.3 病例收集和分组：收集2023 年1 月1 日至2 月28 日期间就诊于西藏自治区人民医院的146 例COVID-19 患者，按照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第十版）》中的诊断标准将患者分为中型组、重型组、危重型组。

1.1.4 参数校正：拉萨市海拔高度3650m，大气压490mmHg，相对于平原地区PaO2/FiO2300 mmHg的诊断标准，拉萨市校正后PaO2/FiO2为192mmHg，对于静息状态下吸空气指脉氧饱和度，参考《高原地区重型、危重型新型冠状病毒肺炎诊治专家建议(试行第一版)》[7]中的校正方法，校正为74%。

1.2 研究方法

对三组患者的一般临床资料及血液学指标进行组间对比分析，包括年龄、性别、基础疾病、血常规指标、凝血指标、生化指标等情况。有统计学意义的指标进一步纳入回归分析进行危险因素分析。对比分析三组患者抗凝情况及D-二聚体＞1μg/mL与预后的相关性。

1.3 统计学分析

计量资料首先进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差()表示，组间比较采用方差分析检验；非正态分布资料采用中位数(M)及四分位数间距（P25，P75）表示，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料采用频数(率)进行统计描述，组间比较采用卡方检验。危险因素分析采用有序Logistic 回归。所有分析均以SPSS 26.0 软件实现，以P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共收集146 例COVID-19 患者的病例资料，按照指南病情严重程度分为中型组(n=51)、重型组(n=68)、危重型组(n=27)。三组患者在年龄、糖尿病上差异有显著统计学意义(P＜0.001)；在高血压上差异有统计学意义(P＜0.05)；三组患者在性别、其余基础疾病上，差异无统计学意义(P＞0.05)。将三组患者进行两两比较结果显示，在年龄、高血压上，中型与重型，中型与危重型差异有统计学意义；在糖尿病上，中型与重型、危重型，重型与危重型差异有统计学意义，见表1。

表1 三组患者一般情况比较结果 [，n(%)]

表1 三组患者一般情况比较结果 [，n(%)]

注：与中型组比较，*P＜0.05；与重型组比较，#P＜0.05。

2.2 血液学特征

三组患者在中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)、HGB、D-Dimer、PT、INR、FDP水平上差异有显著统计学意义(P＜0.001)；CRP水平上差异有统计学意义(P＜0.05)；在PLT、APTT、FIB、TT、ALT、ALB水平上差异无统计学意义(P＞0.05)。将三组患者进行两两比较结果显示，在HGB 水平上，中型与重型，中型与危重型差异有统计学意义；在NLR、FDP、D-Dimer、PT、INR、CRP 水平上，中型与重型、危重型，重型与危重型差异有统计学意义，见表2。

表2 三组患者血液学指标比较结果 [n(%)，M(QR)，]

表2 三组患者血液学指标比较结果 [n(%)，M(QR)，]

注：与中型组比较，*P＜0.05；与重型组比较，#P＜0.05。

2.3 影响病情严重程度的多因素分析

三组患者在年龄、糖尿病、高血压、NLR、HGB、DDimer、PT、FDP、CRP、INR 水平上差异有统计学意义（P＜0.05）。将其纳入多因素有序Logistic 回归分析，结果显示年龄、糖尿病、D-二聚体、CRP 是高原地区COVID-19患者病情加重（中型向重型或危重型恶化）的危险因素（P＜0.05），高龄、合并糖尿病、D-二聚体及CRP 明显升高的患者病情容易向重型或危重型发展，见表3。

表3 146例COVID-19患者病情程度相关的多因素Logistic分析

2.4 抗凝情况和D-二聚体＞1μg/mL 与患者预后相关性

将三组患者抗凝情况和D-二聚体＞1μg/mL与预后相关性进行对比分析，结果显示，未抗凝及预防性抗凝情况下生存率组间比较差异有显著统计学意义（P＜0.001）；治疗性抗凝情况下生存率组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）；绝大多数患者D-二聚体＞1μg/mL，生存率组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 三组患者抗凝情况和D-二聚体＞1μg/mL与预后相关性比较结果 [n(%)]

3 讨论

本研究显示，年龄、糖尿病、D-二聚体、CRP 是高原地区COVID-19患者病情加重的危险因素，高龄、合并糖尿病、D-二聚体及CRP 明显升高的患者病情容易向重型或危重型发展，这与Wang 等［8］和Agarwal等［9］的研究结果存在相符之处。

研究显示，绝大多数COVID-19 患者血小板水平处于正常范围［1］，本研究也显示，绝大多数患者的血小板水平正常，三组患者之间的血小板水平没有显著差异。本研究显示，重型和危重型患者血红蛋白平均水平明显高于中型患者，可能与高原地区低氧引起血红蛋白升高及COVID-19患者发生低氧血症后应激性升高血红蛋白相关，重型和危重型患者低氧血症较显著，相应的应激性升高血红蛋白也较中型患者明显。

研究显示，COVID-19 患者机体凝血功能障碍发生几率较高，尤其在重型或危重型患者中凝血功能障碍更明显［10］，PT 延长和D-二聚体显著升高的患者病情常表现为危重症［11］。秦志均等［12］研究显示，D-二聚体和FDP随病情严重程度增加呈现“阶梯状”增高。本研究显示，PT、D-二聚体及FDP 水平随着病情严重程度的增加而出现“阶梯状”增高，与上述研究存在相符之处。

研究认为，D-二聚体＞1μg/mL 是预测COVID-19患者死亡的早期指标［3］，但本研究显示，D-二聚体＞1μg/mL 在三组患者间占比较高，组间差异无统计学意义。D-二聚体＞1μg/mL 的患者生存率三组分别为中型(97.4%)、重型(81.0%)、危重型(48.0%)，与现有研究［3］相比生存率明显偏高，这表明高原地区居民感染SARS-CoV-2后，D-二聚体水平明显高于平原地区居民，血液高凝状态更显著，以D-二聚体＞1μg/mL预测COVID-19 患者死亡不适用于高原地区。除COVID-19疾病本身可引起患者凝血功能障碍外，还可能的原因为正常血管内皮细胞具有调节血管的收缩和舒张、抑制血栓形成的功能，高原低氧可刺激缩血管物质释放增多、舒血管物质释放减少，氧化应激及炎症反应增强，导致多种炎性介质和细胞因子的释放，从而损伤血管内皮细胞，影响凝血功能，使血液呈高凝状态。

CRP 是一种急性相反应蛋白，正常生理状态下其血清水平较低。当机体出现细菌感染或病毒感染时可引起血浆CRP的升高，在细菌感染时血浆CRP升高较病毒感染时更明显，并且血浆CRP水平与感染的严重程度呈正相关［13］。研究表明，SARS-CoV-2 感染早期就可见血浆CRP的升高，血浆CRP明显升高往往提示患者病情向危重症发展［14］。本研究显示，三组患者血浆CRP水平明显升高，危重型患者血浆CRP水平升高尤其显著。

NLR 是中性粒细胞与淋巴细胞的比值，是炎症反应的一项重要指标。一般情况下，当细菌感染时NLR升高，当病毒感染时NLR 降低［15］。但研究表明，NLR在COVID-19中的表现与常见的病毒感染中的表现有所差异，SARS-CoV-2 感染后往往出现淋巴细胞的下降，中性粒细胞的升高，因此COVID-19患者往往伴有NLR 的升高［16］。本研究显示，NLR 随着COVID-19 患者病情严重程度增加而呈现“阶梯状”增高。

研究认为，积极的抗凝治疗有利于改善COVID-19患者的预后［17］。本研究显示，三组患者在未抗凝及同一抗凝治疗下生存率组间比较有显著差异。总体来看，无论是否抗凝，患者的生存率都会随着病情严重程度的增加而降低，但即使是预防剂量的抗凝也能显著改善患者预后，治疗剂量的抗凝对改善患者预后的效果尤其明显，且病情越严重效果越显著。

综上述，临床上应动态监测COVID-19 患者的凝血指标及炎症指标，若D-二聚体等凝血指标及CRP等炎症指标明显升高，常提示患者病情向危重症发展，应及时予以积极有效的干预、治疗、护理措施，以减少并发症，改善患者预后。

由于本研究纳入病例数较少，高原地区低氧的特殊环境，COVID-19 临床分型相关的静息状态下吸空气指脉氧饱和度、动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）即氧合指数较平原地区需进行校正，导致结果可能存在偏倚，还需进一步进行大样本数据分析。