柴胡疏肝散联合中医外治法治疗功能性消化不良的Meta分析

卢露星 肖政华 李 青 钟 燕 谭芊任 崔峻松

1.贵州中医药大学第二临床医学院，贵州 贵阳 550002；2.贵州中医药大学第二附属医院，贵州 贵阳 550003

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是经胃镜、腹部彩超、血生化等相关检查后排除消化性溃疡、消化系统肿瘤等病变，其临床症状难以用器质性、系统性或代谢性疾病进行解释，并且以餐后饱胀不适、早饱感、上腹疼痛、上腹烧灼感等为主要表现的临床上最常见的一种功能性胃肠疾病。FD发病率较高，全球患病率为10%～30%[1]，在我国的发病率高达18%～45%[2]，严重影响患者生活质量。FD病因机制尚未明确，西医认为，本病主要与胃肠动力障碍、内脏敏感性增加、脑-肠轴功能异常、精神心理因素有关，目前西医对FD无特效干预措施，主要以促进胃肠动力、保护胃黏膜、抑制胃酸分泌、抗焦虑抑郁等对症治疗为主[3-4]。西药治疗FD疗效欠佳，易复发，不良反应多。中医学注重整体观念、辨证论治，对于功能性胃肠疾病的诊治有着独特优势。已有大量研究表明，中医外治法与药物内服配合使用，可为FD提供更多的治疗方法，且进一步提高FD患者的生活质量[5]。柴胡疏肝散是疏肝理气之代表方，擅长治疗肝胃不和型或肝郁气滞型FD。目前，柴胡疏肝散联合中医外治法治疗FD在临床上取得较为可观的治疗效果，但缺乏从循证医学角度的证据，本研究运用Meta分析方法学对其进行系统评价，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 以主题词和自由词相结合的方式检索知网、万方、维普、PubMed等数据库，收集柴胡疏肝散联合中医外治法治疗FD的随机对照临床试验，检索时限为建库至2022年9月。中文检索词包括“功能性消化不良”“非溃疡性消化不良”“餐后不适综合征”“上腹痛综合征”“柴胡疏肝散”“柴胡疏肝丸”“中医外治”“灸”“针刺”“耳穴”“埋线”“穴位”“按摩”“推拿”等;英文检索词包括“functional dyspepsia”“chaihushugan”“external therapy of Chinese medicine”“moxibustion”“acupuncture”“manipulation”“Auricular point”“Catgut”“Acupoint”“Massage”等。

1.2 文献纳入标准 ①研究对象：符合FD诊断标准的患者，如罗马Ⅲ诊断标准；②研究类型：随机对照试验(RCT)；③干预措施：试验组使用柴胡疏肝散口服联合中医外治法，对照组采用中药、中成药或西药口服(不包括外治法)；④结局指标：如临床总有效率、痊愈率、症状积分、焦虑抑郁评分、FD生活质量评分、不良反应发生率等。

1.3 文献排除标准 ①非RCT、动物实验、经验总结类；②重复发表文献；③主题不相关文献；④采用自身对照；⑤诊断标准不明确；⑥干预措施不相符；⑦无可选用的结局指标；⑧基本信息不全。

1.4 文献筛选及数据提取 由两名研究员独立完成文献筛选，然后交叉核对，如遇分歧，则需第三名研究者参与讨论。仔细阅读纳入文献，使用Excel提取资料，包括一般资料(作者、年份、样本量、年龄、病程、干预措施、疗程)、方法学资料(随机方法、分配隐藏、盲法采用与否、撤出与退出)、所需数据资料(临床总有效率、痊愈率、症状积分、焦虑抑郁评分、FD生活质量评分、不良反应发生率等)。

1.5 文献质量评估 由两位研究员分别按照Cochrane手册，针对RCT的偏倚风险评价工具进行文献质量评价，并交叉核对结果。

1.6 数据分析 使用Review Manager 5.4软件进行Meta分析，连续性变量采用均数差(MD)作为效应指标，二分类变量则以比值比(OR)为效应指标，检验标准为α=0.05。对所得结果进行异质性检验，若I2<50%且P>0.1，表明无明显异质性，选择固定效应模型进行分析；反之则提示各研究间存在异质性，使用随机效应模型分析。若纳入的文献数量≥10，绘制倒漏斗图评估是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选 通过检索得到902篇文献，其中知网416篇、万方数据328篇、维普网158篇，排除重复发表的文献并仔细阅读题目及文摘，排除动物实验、经验总结、主题不相关、干预措施不符、非RCT等文献，再仔细阅读全文，排除干预措施不符、结局指标不符、基本信息不全、自身对照等文献，最后纳入13篇RCT文献[6-18]，共1055例患者，文献筛选流程如图1所示。

图1 纳入文献筛选流程图

2.2 文献基本特征与质量评价 文献基本特征见表1，纳入研究的质量评价结果如图2所示。

表1 纳入文献基本特征表

图2 纳入文献质量评价图

2.3 Meta分析

2.3.1 临床总有效率 纳入研究的所有文献均有报道，患者共1055例。试验组523例，其中490例有效；对照组532例，其中401例有效。异质性检验提示各研究间无明显异质性(P=0.91，I2=0%)，采用固定效应模型，结果表明，两组比较差异有统计学意义(OR=4.86，95%CI[3.25，7.29]，P<0.05)，如图3所示。表明柴胡疏肝散联合中医外治法治疗FD能提高临床总有效率。同时根据外治法种类进行亚组分析，结果显示：柴胡疏肝散分别联合针刺(I2=0%；OR=2.71，95%CI[1.19，6.13]，P<0.05)，穴位贴敷(I2=0%；OR=5.83，95%CI[2.80，12.15]，P<0.05)，耳压(I2=0%；OR=4.96，95%CI[2.05，11.98]，P<0.05)，点灸(I2=0%；OR=7.86，95%CI[2.60，23.81]，P<0.05)均能提高FD的临床总有效率，如图4所示。

图3 两组临床总有效率Meta分析森林图

图4 不同外治法治疗FD临床总有效率森林图

2.3.2 痊愈率 共有10篇文献[6，8-16]报道痊愈率，纳入文献无统计学异质性(P=0.91，I2=0%)，用固定效应模型分析，结果显示差异有统计学意义(OR=2.09，95%CI[1.42，3.09]，P<0.05)，如图5所示。表明柴胡疏肝散联合中医外治法能提高FD的痊愈率。

图5 两组痊愈率Meta分析森林图

2.3.3 症状总积分 6篇文献[6-7，9-10，13，18]提及，各研究间存在异质性(P<0.00001，I2=95%)，采用随机效应模型分析，结果显示，差异有统计学意义(MD=-3.53，95%CI[-4.77，-2.29]，P<0.05)，如图6所示。表明柴胡疏肝散联合中医外治法可显著降低FD症状总积分。

图6 两组症状总积分Meta分析森林图

2.3.4 单项症状积分 纳入研究中有2篇[8，11]报道了FD的临床症状，其中包括餐后饱胀、嗳气呃逆、急躁易怒等。异质性检验提示存在异质性(P<0.00001，I2=84%)，采用随机效应模型，结果显示，柴胡疏肝散联合中医外治法治疗FD比单纯运用中药、中成药或西药更能缓解餐后饱胀、嗳气呃逆、急躁易怒等临床症状(MD=-0.88，95%CI[-1.18，-0.59])，差异有统计学意义(P<0.05)，如图7所示。

图7 两组单项症状积分Meta分析森林图

2.3.5 焦虑抑郁评分 共有2篇文献[9，17]进行了报道，各研究间不存在异质性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型分析，结果表明，两组改善焦虑评分(MD=-2.14，95%CI[-2.98，-1.29]，P<0.05)、抑郁评分(MD=-2.03，95%CI[-2.86，-1.20]，P<0.05)，差异有统计学意义(P<0.05)，如图8、图9所示。

图8 两组焦虑评分Meta分析森林图

图9 两组抑郁评分Meta分析森林图

2.3.6 功能性消化不良生活质量评分 2篇文献[9，11]报道了FD生活质量评分，各研究间存在异质性(P<0.00001，I2=99%)，采用随机效应模型，结果显示两组在改善FD生活质量评分方面(MD=20.42，95%CI[-7.76，48.61]，P=0.16)，差异无统计学意义(P>0.05)。如图10所示。

图10 两组FD生活质量评分Meta分析森林图

2.3.7 不良反应 有3篇研究[11，16，18]提及不良反应。其中1篇研究未发现明显不良反应[16]，1篇[11]试验组出现1例腹泻，对照组出现2例痉挛、1例腹泻、2例皮疹、2例神经过敏、1例头痛，1篇[18]试验组未发现不良反应，对照组出现头晕1例、失眠加重1例。异质性检验显示不存在异质性(P=0.69，I2=0%)，用固定效应模型分析，结果显示：柴胡疏肝散联合中医外治法治疗FD发生不良反应的情况较单纯使用中药、中成药、西药组少，更具有安全性(OR=0.13，95%CI[0.02，0.75]，P<0.05)，如图11所示。

图11 两组不良反应发生率Meta分析森林图

2.4 发表偏倚分析 以临床总有效率绘制倒漏斗图，结果表明，倒漏斗图不完全对称，结合纳入研究的样本量小及质量不够高等因素，提示可能存在发表偏倚，如图12所示。

图12 临床总有效率倒漏斗图

3 讨论

中医学无“功能性消化不良”这一病名，《功能性消化不良中医诊疗专家共识意见(2017)》[1]指出，可将FD归于中医“胃痞”“胃脘痛”等范畴。“肝为起病之源，胃为传病之所”，中医认为情志不畅、肝失疏泄是此病的始发因素，肝气犯胃，肝胃不和为该病的主要病机。本病虽病位在胃，但治病求本，首应从肝论治。

柴胡疏肝散源自明代叶文龄《医学统旨》，为疏肝理气剂的代表方。方中柴胡疏肝解郁，为君药；芍药养血柔肝，缓急止痛，与甘草相伍，酸甘化阴以益肝体、助肝用；香附理气疏肝止痛，川芎活血通络止痛，二药相合，气血同调；陈皮合枳壳理气行滞，消胀调中。全方共奏疏肝解郁，行气止痛之效。基于网络药理学发现柴胡疏肝散的有效成分槲皮素、木犀草素、山柰酚、芍药内酯苷、芍药苷、柚皮素、川陈皮素等可能通过EGFR、PI3K-AKT、TNF、IL-17等信号通路促进胃排空，促胃肠动力，改善抑郁状态，减轻炎症，从而改善FD患者临床症状[19]。现代药理学研究[20]表明，柴胡的柴胡皂苷D成分可通过影响L型钙离子通道活性进而增强十二指肠平滑肌收缩力，调节十二指肠蠕动障碍；另外又可下调IL-1β、IL-6和TNF-α的表达水平改善焦虑状态[21]。白芍中的芍药内酯苷及芍药苷成分，可能通过对脑内单胺类神经递质及环核苷酸的调节作用来抵抗肝郁状态[22]。川陈皮素和柚皮素为陈皮活性成分，二者皆可通过激活大鼠海马BDNF-TrkB信号通路发挥抗抑郁作用[23]。川芎内的蒿本内酯可被十二指肠显著吸收，调节十二指肠对物质的敏感性[24]。枳壳、甘草、芍药中的有效成分辛弗林、甘草酸、芍药苷联合运用，通过降低5-羟色胺信号通路中色氨酸羟化酶1和5-羟色胺3受体的蛋白及mRNA表达水平，进而改善内脏高敏感状态[25]。香附正丁醇、乙酸乙酯、乙醚、石油醚成分对胃动素、胃泌素有升高作用，可明显改善胃肠道症状[26]。经过多项研究证明，柴胡疏肝散具有调节肠道蠕动、改善内脏高敏状态、改善焦虑、抗抑郁等药理作用，其临床运用广泛，为众多医家所青睐。

《理瀹骈文》有云：“外治之理，即内治之理，外治之药，即内治之药。”说明中医外治法可达到与内治法相似的疗效。郭郁等[27]的研究发现，针刺能通过干预JNK信号通路中cJun的蛋白表达水平发挥抗抑郁作用。多数研究[28]已证实通过针刺穴位可改善患者的神经生物功能，进而改善FD症状。因此，中医外治法治疗FD具有坚实的理论依据。临床实践已经证明，中医辨证分型联合中医外治法治疗FD，不仅疗效显著，患者依从性好，副作用少，且能真正体现传统中医“简、便、效、廉”的综合优势。

本次选用Meta分析方法学，共纳入13篇RCT，分析与评价柴胡疏肝散联合中医外治法治疗功能性消化不良的临床效果。结果表明，两组均能改善FD患者的生活质量，但试验组在临床总有效率、痊愈率、症状积分、焦虑抑郁评分方面均优于对照组，且不良反应较少，差异有统计学意义(P<0.05)。受文献质量和数量的局限，得出的结论仅能作为评价中医药联合中医外治法治疗功能性消化不良的参考，肯定的结论需要日后大样本、高质量、多中心、双盲的随机对照试验做进一步证实，以便为临床未来的治疗与决策提供参考。