中成药治疗儿童癫痫临床疗效和安全性的Meta分析及GRADE证据等级评价

王 鑫 付乾芳 丁少杰 陈宇静 宋鑫鑫 姜 汕 马 榕 戎 萍*

1.天津中医药大学第一附属医院国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381；2.天津市中医药研究院附属医院，天津 300120

癫痫是具有持久性致痫倾向的脑部疾病[1]。全球大约有7000万癫痫患者，其中我国患者人数近1000万，活动性癫痫约600万，每年约新增45万。儿童发病率是成人的4倍以上，在全部癫痫患者中，18岁以下人群数量占比可达60%以上，同时易共患认知障碍、社交障碍和智力发育障碍，导致生活质量下降，给患者及其家庭带来严重影响[2-4]。大部分癫痫患者在经过规范的抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)治疗后，其临床发作可以控制，但部分患者仍疗效欠佳，且近半数的患者在一线AEDs治疗过程中发生不良反应(adverse drug reaction，ADR)[2]。本病属中医学“痫病”“痫疾”“痫证”等范畴，病因以“惊、风、痰、瘀、虚”为主，治疗以中药、针刺、推拿等方法为主，可在控制发作、提高认知水平、调整体质状态、减少用药与防止耐药等方面发挥作用[5-6]。其中以中草药为原料，经过批准、依法生成、加工制作而成的中成药，包括丸、散、膏、丹等不同剂型[7]，因其成分稳定、疗效确切、剂型固定和便于携带储存等特点在临床上广为应用。

目前常见的治疗癫痫中成药有医痫丸、小儿抗痫胶囊、琥珀抱龙丸、羊痫疯癫丸等。虽专为儿童研制的数目尚少，但中成药在治疗儿童癫痫方面，基于“异病同治”理论的指导与符合用药安全前提下的超说明书使用，相关临床试验报导亦不断涌现，但目前尚缺乏相关系统评价/Meta分析。鉴于此，本研究对中成药单用或联合西药对比西药治疗儿童癫痫的随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)进行评价，探索中成药治疗儿童癫痫的临床疗效和安全性，为临床应用药物治疗提供更多证据和选择。

1 资料与方法

本系统评价方案按系统综述和荟萃分析优先报告(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA)指导开展，并已在PROSPERO平台中公开注册(CRD42022341308)。

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 均为中成药单用或联合西药对比西药治疗儿童癫痫的随机对照试验，发表语种限为中文及英文。

1.1.2 研究对象 临床确诊为癫痫的患者(年龄<18岁)，其种族、病因、病程及发病类型及共患疾病均不受限。

1.1.3 干预措施 观察组：中成药单用或联合对照组西药治疗；对照组：西药治疗。其治疗疗程、剂量、给药途径不限。

1.1.4 结局指标 ①总有效率；②ADR发生率；③癫痫发作频率；④癫痫发作持续时间；⑤脑电图改善率；⑥韦氏儿童智力量表评分(WISC-CR)；⑦韦氏记忆量表评分(WMS-RC)；⑧儿童生活质量量表(Peds QLTM4.0)评分。

1.1.5 排除标准 ①对照组采用中药汤剂或中成药合并针灸、推拿等治疗方法；②动物实验、体外试验、混杂成人患者的随机对照试验；③系统综述、案例报道、临床经验及理论研究、非RCTs等类型文献；④重复发表的文献；⑤非中英文文献；⑥数据不全，联系作者也无法获得者。

1.2 检索策略 计算机检索各数据库(PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WanFang、VIP、CBM)建立以来至2022年10月中关于中成药单用或联合西药对比西药治疗儿童癫痫的RCTs。此外手工检索纳入文献的参考文献。中文检索词包括癫痫、儿童、中成药、中西药、胶囊、颗粒、冲剂及口服液等；英文检索词包括epileps*、seizure*、adolescent*、child*、Traditional Chinese medicine、Chinese patent medicine、Medicine，Oriental traditional及Randomized controlled trials等。以CNKI为例，检索策略如图1所示。

图1 CNKI检索策略图

1.3 文献筛选、资料提取 由2名研究者独立进行文献筛选、数据提取和交叉核验，若遇分歧，则与第3位研究者协商解决。采用事先制定的Excel表进行数据整理，内容包括：题目、作者、发表时间、各组样本量、试验对象年龄及性别、干预措施、疗程、结局指标、方法学质量评价要素等。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价 由2名研究者独立使用Cochrane系统评价员手册5.1.0中的RCTs偏倚风险评估工具，对纳入的研究进行偏倚风险评价[8]。

1.5 证据质量结局指标 证据质量评价选用GRADE标准。利用GRADEpro软件评价各项结局指标的5个因素(偏倚风险、不一致性、不精确性、间接性、发表偏倚)，分高、中、低和极低4个等级[9]。

1.6 统计分析 利用RevMan 5.4.1及Stata 14.0软件进行Meta分析。计量资料以加权均数差(weighted mean difference，WMD)或标准均数差(standard mean difference，SMD)为效应指标，计数资料以比值比(odds ratio，OR)为效应指标，各效应量均给出点估计值与95%置信区间(confidence interval，CI)。使用χ2检验评估各研究间的异质性(检验水准为α=0.10)，结合I2定量判断异质性大小。若P≥0.10且I2≤50%，提示研究间异质性较小，选用固定效应模型；若P<0.10或I2>50%，则研究间异质性较大，选用随机效应模型，进行敏感性分析，探讨异质性来源。对纳入研究数≥10的结局指标通过绘制漏斗图与进行Egger’s检验来评估发表偏倚，若研究存在发表偏倚，则进一步使用剪补法验证合并结果的稳定性。Meta分析的检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索及筛选流程 依照检索策略，共获得相关文献1412篇，去除重复文献250篇。阅读文题、摘要排除不相关文献1162篇。余下文献33篇，在阅读全文后最终纳入20篇[10-29]，均为中文文献，其中包含公开发表文献19篇[10-27，29]，会议文献1篇[28]。文献检索流程图如图2所示。

图2 文献筛选流程图

2.2 纳入研究临床特征 研究共计纳入2347例患者，其中试验组1294例，对照组1053例，各研究组间基线资料均具有可比性(P>0.05)，具体信息见表1。

表1 各纳入研究的基本情况表

2.3 纳入研究的情况和风险偏倚评价 纳入的研究选用Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估方法进行评价，有10项研究[10-11，13，15，18，20-23，27]使用“随机数字表法”，其他10研究[12，14，16- 17，19，24-26，28-29]仅提及“随机”。所有研究未提及盲法和分配隐藏，均无退出或失访病例，相关试验结局指标均报告完整，其他偏倚未提及。各研究质量评价结果如 图3、图4 所示。

图3 纳入研究的偏倚风险百分比图

图4 纳入研究的偏倚风险项目图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 纳入的18项研究[10-17，19-25，27-29]间异质性较小(I2=0%，P=0.80)，选用固定效应模型进行Meta分析，结果显示观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR=2.88，95%CI(2.30，3.62)，P<0.05]，如图5所示。

图5 观察组和对照组总有效率的Meta分析图

2.4.2 癫痫发作频率 纳入的8项研究[10-11，13，15-16，19-21]间异质性较大(I2=90%，P<0.00001)，选用随机效应模型进行Meta分析，结果显示观察组癫痫发作频率低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.78，95%CI(-2.31，-1.25)，P<0.05]，如图6所示。敏感性分析发现，逐一剔除8项研究后合并效应量，结果无明显变化，仍支持上述结论。其异质性可能由不同研究中患儿的癫痫发作类型及干预措施不同引起。

图6 观察组和对照组癫痫发作频率的Meta分析图

2.4.3 癫痫发作持续时间 纳入的7项研究[10-11，13，15，19-21]间异质性较大(I2=93%，P<0.00001)，选用随机效应模型进行Meta分析，结果显示观察组癫痫发作持续时间较对照组短，差异有统计学意义[MD=-0.54，95%CI(-0.70，-0.38)，P<0.05]，如图7所示。敏感性分析发现，逐一剔除7项研究后合并效应量，结果无明显变化，仍支持上述结论。其异质性可能由不同研究中的测量误差造成。

图7 观察组和对照组癫痫发作持续时间的Meta分析图

2.4.4 脑电图改善率 纳入的3项研究[19-20，29]间异质性较小(I2=47%，P=0.15)，选用固定效应模型进行Meta分析，结果显示观察组脑电图改善率高于对照组，差异有统计学意义[OR=1.92，95%CI(1.33，2.79)，P<0.05]，如图8所示。

图8 观察组和对照组脑电图改善率的Meta分析图

2.4.5 WISC-CR评分 纳入的3项研究[10，12，27]在语言障碍(I2=0%，P=0.81)，操作智商(I2=0%，P=0.47)和总智商(I2=0%，P=0.76)方面，各研究间异质性均较小，选用固定效应模型进行Meta分析，结果显示观察组WISC-CR评分高于对照组，差异有统计学意义[MD=2.19，95%CI(1.72，2.65)，P<0.05]，如图9所示。

图9 观察组和对照组韦氏儿童智力量表评分的Meta分析图

2.4.6 WMS-RC评分 纳入的2项研究[22，24]间异质性较大(I2=53%，P=0.15)，选用随机效应模型进行Meta分析，结果显示观察组WMS-RC评分高于对照组，差异有统计学意义[MD=10.36，95%CI(8.21，12.52)，P<0.05]，如图10所示。其异质性可能因不同研究中量表评定者不同而造成。

图10 观察组和对照组韦氏记忆量表评分的Meta分析图

2.4.7 Peds QLTM4.0评分 纳入的2项研究[19-20]间异质性较小(I2=48%，P=0.17)，选用固定效应模型进行Meta分析，结果显示观察组Peds QLTM4.0评分高于对照组，差异有统计学意义[MD=7.98，95%CI(4.66，11.30)，P<0.05]，如图11所示。

图11 观察组和对照组的儿童生活质量量表评分的Meta分析图

2.4.8 ADR发生率纳入的13项研究[10-13，15，17-21，26，28-29]间异质性较大(I2=78%，P<0.00001)，选用随机效应模型进行Meta分析，结果显示观察组ADR发生率低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.30，95%CI(0.15，0.61)，P<0.05]，如图12所示。敏感性分析发现，逐一剔除13项研究后合并效应量，结果无明显变化，仍支持上述结论。其异质性可能因不同研究中样本量不均衡或研究者对ADR的评判标准不同而造成。

图12 观察组和对照组ADR发生率的Meta分析图

此外，对两组ADR不同损害类型进行分类和总结后发现，观察组ADR以消化系统症状为主，表现为呕吐、腹痛、腹泻等，占该组整体ADR发生事件的59.70%，其次是神经系统症状、精神系统症状、皮肤与黏膜症状和其他症状。对照组ADR以神经系统症状为主，表现为头痛、头晕、共济失调等，占该组整体ADR发生事件的45.36%，其次是皮肤与黏膜症状，消化系统症状，精神情绪系统和其他症状。ADR不同损害类型详细数据见表2。

2.4.9 发表偏倚分析 总有效率漏斗图左右两侧不对称，如图13所示。结合Egger’s检验结果(t=4.63，P<0.05)，提示存在发表偏倚，使用剪补法验证结果的稳定性，剪补前效应指标合并结果为[logOR=1.03，95%CI(0.80，1.26)，P<0.05]，纳入7项虚拟研究后进行Meta分析，效应指标合并结果为[logOR=0.91，95%CI(0.69，1.12)，P<0.05]，提示该发表偏倚并未影响合并结果的稳定性，如图14所示。ADR发生率漏斗图左右两侧近似对称，如图15所示。结合Egger’s检验结果(t=0.66，P>0.05)，提示不存在发表偏倚。

图13 总有效率漏斗图

图14 总有效率剪补图

图15 ADR发生率漏斗图

2.4.10 GRADE证据质量评价 对本研究中的关键性结局指标总有效率、ADR发生率等进行GRADE证据质量评价，具体评价结果见表3。

表3 纳入研究的GRADE证据质量评价表

3 讨论

癫痫作为神经内科第二大疾病，是影响婴幼儿脑部发育最常见的神经系统疾病之一[30]。发作时临床可见猝然仆倒、双目上视、口角流涎、四肢抽动、甚至角弓反张、二便失禁等表现，是大脑神经元异常过度、同步化放电活动所造成，以突发突止、醒后如常、反复发生为特征[1，5]。2015年中国抗癫痫协会(CAAE)新版癫痫临床诊疗指南将癫痫定义为非单一疾病实体，而是一种病因基础与临床表现不同，但均以反复癫痫样发作为相同特征的慢性脑部疾病状态[1]。目前AEDs主要作用于离子通道改变、兴奋或抑制突触传递等途径，在取得临床疗效的同时，其ADR也是不可忽视的一环。中医药治疗儿童癫痫的疗效已被临床证实，其作用机制可能与协同抗癫痫、改善患儿偏颇体质，增强患儿对AEDs的敏感性等有关[31]。目前学者们[6，32-34]从痰伏脑络、五脏伏风、毒邪致痫、脑脉失健等角度探讨病因病机，从豁痰开窍、顺气息风、健脾平肝、培元益神、活血宁心等方面研究治法。在临床实际工作中，中成药以其确切的临床疗效和方便携带、服用等特点，已应用于儿童癫痫治疗的早期联合用药及癫痫控制后的撤药巩固阶段[35]。现代药理学研究[36-38]发现桂芍镇痫片等药物能降低参与炎症相关癫痫发作的血清炎症因子(血清白细胞介素6、肿瘤坏死因子-α等)水平，从而减少炎症性相关癫痫发作。部分研究[13，24，39-40]还发现小儿抗痫胶囊及复方丹参片能下调体内相关神经损害标记物(神经元特异性烯醇化酶、中枢神经特异性蛋白等)水平，提示该药物可以减轻癫痫发作后神经细胞损伤程度及改善疾病预后。结合2020年版《中国药典(一部)》、“药智网”及“国家药品监督管理局”网站进行广泛检索，目前说明书中明确提出可以治疗癫痫的中成药有30种，提及儿童用法用量的数目尚少，但多数抗癫痫中成药功效以豁痰息风、镇惊开窍为主，兼能活血、清心、平肝、止痉、安神，与上述儿童癫痫的治法大致相似，故临床亦广为使用。目前除了主治癫痫的各种院内成药制剂(如鹿芪脑窍通、熄风胶囊、治痫灵)正在被开发出来外，中成药的超说明书使用(如泻青丸、小儿牛黄清心散、小儿惊风七厘散等)，也为儿童癫痫的治疗提供了新选择[41]。

本系统评价共纳入20个RCT，结果显示，在儿童癫痫的治疗中，中成药单用或联合西药在提高临床有效率、减少ADR发生率、减少儿童癫痫发作频率、缩短癫痫发作持续时间、提高脑电图改善率、提高WMS-RC、WISC-CR和Peds QLTM4.0评分方面优于单用西药治疗，且差异均有统计学意义。使用GRADE证据分级评价了上述8项结局指标，结果显示，脑电图改善率为中质量证据，总有效率、ADR发生率、癫痫发作频率、WMS-RC、WISC-CR和Peds QLTM4.0评分均为低质量证据，癫痫发作持续时间为极低质量证据。影响有效率、ADR发生率降级的主要因素，前者主要是因存在发表偏倚，多数研究者热衷于阳性结果的发表，从而造成发表偏倚[42]，而后者在于未取得明显获益(OR=0.30)，可能因各项研究的干预措施中，对照组使用的西药不同而造成，已有研究[43]证明部分药物如左乙拉西坦的ADR发生率明显低于卡马西平，这样的实施偏倚会对各项研究的对照组整体ADR发生率造成影响，故该结论仍需进一步探讨。此外，通过对ADR的不同损害类型进行分类总结后发现，观察组ADR以消化系统症状为主，这可能与患儿年龄尚小，当服用药物种类和数量稍增多后，造成了消化系统负担有关。而在神经系统和精神系统ADR方面，对照组发生事件比例较观察组更多，可见中成药的使用可在一定程度上减少此类ADR事件发生，对智力水平尚低，还处在发育之中的孩童更为有利。值得重视的是，在各项研究的远期随访方面，仅2项研究[17-18]分别提及了在治疗后的6月及12月，对癫痫发作频率进行记录，余结局指标均未提及，会影响以上结论的外推性。因此，建议在以后的研究中应注意完善相关结局的远期随访，加强偏倚风险控制，预防发表偏倚，以提高证据质量等级。

本研究的局限性包括：①本研究纳入的文献全为中文，可能造成偏倚；②各研究方法学质量较低，会造成偏倚风险；③各研究均未采用统一的纳入、排除标准与统一的疗效判定标准，一定程度上会对结果造成影响；④本Meta分析纳入的各项临床研究，因不同医院的中成药和西药(种类、用法、厂家)不同，以及治疗期间特殊情况的处理和临床护理等方面均不能达到统一标准，可能存在实施偏倚；⑤纳入研究的结局指标虽多，但部分指标(如WISC-CR、WMS-RC和Peds QLTM4.0评分)样本量较少，在一定程度上影响了检验效能，降低了质量等级，对中成药治疗疾病的客观评价产生一定影响。所以还需要更多、更详细的数据来证实本次研究的结论。

综上所述，当前证据显示，与单用西药相比，在儿童癫痫的治疗中，中成药单用或联合西药治疗不仅在临床疗效及安全性方面具有优势，且能改善儿童认知水平和提高生活质量。但中成药治疗儿童癫痫的疗效和价值仍需进一步研究，未来仍需要在临床上开展多中心、大样本、良好设计的研究，以明确中成药治疗儿童癫痫的优势，促进中西医治疗方法的互补结合，在临床上推广应用，惠及更多的儿童癫痫患者。