基于脑肠轴理论探究难治性癫痫*

吴璐华 黄如敏 李泽民 王 宁

南京中医药大学,江苏省南京市 210023

癫痫是大脑神经元异常释放所致的短暂性大脑机能失常。全世界约有7 000万以上癫痫患者,其中约30%患者为难治性癫痫[1]。2009年,全球抗癫痫协会和有关学者将难治性癫痫界定为两种合适的、可耐受的抗癫痫药物,经适当治疗方法和足量药物处理后(单药或联合用药)仍未能抑制新发生的癫痫。难治性癫痫发病机制复杂,目前多认为与炎症因子过度释放、神经递质兴奋—抑制失衡、神经胶质细胞增生活化等原因导致神经元异常放电相关。临床上目前主要采用药物、外科手术刺激迷走神经、生酮饮食等方式治疗。目前中医多采用定痫丸、柴胡疏肝汤、柴贝止痫汤等以化痰息风、疏肝解郁、活血化瘀之法治疗癫痫,常从肝论治,以痰瘀立论,但对于难治性癫痫的治疗效果却不尽人意。基于现代医学脑肠轴理论和临床治疗效果,笔者发现治疗难治性癫痫从健脾化痰、通调下焦角度入手,并结合个体寒热虚实变化灵活用药,取得了较好的临床疗效,现总结治疗思路以飨同道。

1 基于脑肠轴理论探究难治性癫痫

1.1 难治性癫痫与脑肠轴 脑肠轴是肠道与大脑进行信息转换沟通的双向反馈调节通道,一方面大脑通过迷走神经及其他途径对肠道蠕动、分泌功能进行调节,另一方面肠道微生物群改变可能通过免疫、神经—内分泌等途径启动炎症反应并对中枢及周围神经系统产生影响,从而引起脑功能变化[2]。由脾虚大鼠的研究模型发现,脾虚失运引起的消化功能活动和某些功能的紊乱与脑肠肽分泌失调相关。肠道菌群紊乱时,胃肠道黏膜屏障通透性升高,炎性介质可渗透入脑组织参与免疫反应,诱导小胶质细胞活化,触发炎性通路级联反应,释放白介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子(TNF-α)和白介素6(IL-6)等一系列促炎细胞因子,提高细胞内Ca2+浓度,有效增加神经元兴奋性[3]。细胞内信号通路激活后,参与血脑屏障构成的小胶质细胞过度表达,阻碍药物进入脑实质,引发耐药性癫痫[4]。而神经胶质细胞的调节分布也显著影响神经元表达,其中谷氨酸(GLU)与γ-氨基丁酸(GABA)之间的平衡失调是导致耐药性癫痫发作的重要机制。当谷氨酸—谷氨酰胺循环功能紊乱时,神经元异常放电,神经元活性提高,诱发癫痫[5]。

1.2 癫痫与脑肠轴的中医源流

1.2.1 癫痫的病因病机:中医学认为,风、气、火、痰、瘀等病理因素易导致人体气机逆乱、元神失控而痫病发。其病位在脑,涉及肝、脾、肾。主要病机在于脑失所主,神志失常。《素问·奇病论》曰:“人生而有病癫疾者……病名为胎病,此得之在母腹中时,其母有所大惊,气上而不下,精气并居,故令子发为癫疾也”。系由孕妇受惊,惊则气乱,胎气逆乱致小儿脏气失衡,脾肾不足,运化失权,痰浊内生,阻滞气机,气不上承,脑中无气而痫发;或饮食不节,素伤脾气,脾气虚则痰饮积聚,恰逢七情失调,气机紊乱,痰饮蒙蔽清窍导致痫发;或因跌扑产伤,瘀血留滞,伏于经络,致血脉闭塞,脑不接气,神失所依而痫发。

1.2.2 脑肠之间经络相通,脏腑互联: 中医理论中,肠与脾胃关系密切,足阳明胃经循行入脑,胃与脑经气相通,而脾俞和胃俞经膀胱经循行络脑,亦加强了脾胃—膀胱经—脑的联系。其次,脑肠之间通过脏腑联系。在生理功能上,肾与脾为先后天之本,相生相资,脾的阴阳根植于肾阴肾阳,而肾藏精,精生髓,脑为髓海,精气生化为神志活动提供物质基础,又因神亦驭气统精,气血津液的生成又依赖神的主宰,是故脾—肾—脑相互沟通联系。在人体内环境的整体调控中,肠道菌群参与维持促炎因子与抗炎因子的平衡,亦符合中医理论中讲究整体与阴阳平衡的理念。

1.3 基于脑肠轴理论提出健脾化痰、通调下焦治法 纵观治疗痫病案例,大多以痰瘀立论,基于痰为治痫之本,临床上虽能取得一定疗效,但在治疗难治性癫痫时,治疗效果却并不理想。结合脑肠轴理论,笔者推测,失败案例可能没有考虑痰瘀的来源和去路。首先,难治性癫痫反复发作,加上西药长期副作用的影响,日久则耗伤正气,而脾虚不运则进一步加重津液代谢失调,痰浊源源不断地产生,聚于脑部,同时痫病往往先天禀赋不足,需以后天之本补先天之不足,所以临证健脾补虚乃重中之重。但目前在大多临床治疗上,仅以石菖蒲、半夏、胆南星等药物祛痰开窍,并未着重考虑“脾为生痰之源”,须知治疗时应当以炒白术、山药、鸡内金、党参一类健脾益气扶正,固本培元。其次,难治性癫痫多见便秘,腑气不通易致气机不畅、气血逆乱,更加加重脑气不通症状。而在既往医家治疗案例中,多以化瘀通络、镇肝熄风之法诊疗气机逆乱,未考虑到通调下焦给邪出路,而脑肠轴理论为治疗难治性癫痫提供了新思路,即通过脾胃、肠来改善脑功能,笔者在临床实践中总结概括为健脾化痰,通调下焦之法。

2 案例举隅

患儿男,9岁。2017年10月28日首诊。患儿因夜寐不安半年余,不自主摇头4年余来我科就诊。患儿素有自闭症,时狂躁不安,多悲易惊,打人毁物,不能自制。平日夜寐不安,便秘,常食后反流。2017年6月23日首次癫痫发作,后时常发作,平素自服西药控制不佳。刻下:舌红苔腻,脉微滑。西医诊断:难治性癫痫、自闭症、发育迟缓。中医诊断为痫证,辨证为瘀热互结,治以健脾化痰,通腑泻浊之法。方药:炒白术10g、鸡内金15g、焦山楂12g、茯苓10g、生大黄8g、桑白皮12g、款冬花10g、黄连10g、竹茹20g、生地20g、麦冬20g、知母15g、玉竹10g、远志10g、菖蒲10g、生白芍30g、酸枣仁20g。12剂水煎服。二诊:服药后情况好转,可睡整夜觉,自控力提高,发脾气次数减少,时便溏。因外出未带抗癫痫药,癫痫发作1次。首诊方改生地30g、麦冬30g、竹茹30g,加生石膏10g。继服12剂。三诊:近来情况稳定,易急躁,眼干不舒。二诊方加化橘红20g、王不留行10g、路路通10g。继服12剂。四诊:情况好转。三诊方加当归20g。继服12剂。五诊:近来上焦有火,便干。四诊方加生白术20g、土茯苓20g、改黄连12g,去王不留行、路路通。继服12剂。六诊:近来频繁尿床。五诊方加小茴香10g、墨旱莲10g。继服12剂。七诊:近来情况稳定,易急躁,眼干不舒。六诊方改知母10g、生白芍20g、黄连15g、生地20g,加陈皮12g、茯神6g、僵蚕8g、地龙8g。继服12剂。八诊:近来烦躁,七诊方去僵蚕、地龙、远志、菖蒲、小茴香、墨旱莲,改黄连10g、知母20g,加生龙骨10g。继服12剂。九诊:近来外感,咳嗽。八诊方加浙贝15g、北沙参15g、百合20g。继服12剂。十诊:近来咳嗽。九诊方加桑白皮15g、款冬花15g,改炒白术20g、浙贝20g。继服12剂。因小儿用药不宜久服,故4月(十诊后)到12月未服药。停药期间诸症平,癫痫未发作,持续3、4年的摇头症状现已基本消失。2022年随访,患儿已正常上学,身体发育良好。

3 讨论

癫痫病位在心脑,与肝脾肾关系密切,患者往往先天禀赋不足,体内风火痰湿兼并,临证当补中寓调。现代医家认为痰邪聚于脑部,内风上扰以致头颤,治则治法多以化痰熄风为主,而笔者认为脾乃生痰之源,应当以调脾胃为先,以后天之本补先天之不足,固住当下,健中焦是核心,且痫病之人多见便秘,下焦不通则气机不畅、浊邪郁于体内,根据“脑肠轴”理论,还需通下焦,给邪以出路。目前,一线药物治疗效果不佳,而中医讲究辨证论治,一人一方,中医药解决难治性疾病已成重要趋势,笔者于南京市泰康仙林鼓楼医院观察诊疗多例难治性癫痫,发现以健脾化痰、通调下焦之法疗效显著,且药理学也予以理论支持,其中炒白术、鸡内金、焦山楂可以促进肠道益生双歧杆菌和乳杆菌的增长,调节肠道菌群结构、抑制信号通路传导,减少IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子释放[6]。菖蒲、生大黄、白芍可有效降低海马区域的小胶质细胞以及星形胶质细胞的激活率[7];竹茹能减少耐药P蛋白的产生,远志、茯苓能增加抑制性神经递质 GABA释放、降低GLU含量水平以有效对抗神经元高兴奋性[8]。

本文基于脑肠轴理论,结合临床实际诊疗经验,旨在发挥祖国医学优势,切实缓解难治性癫痫治疗瓶颈现状,但由于癫痫治疗效果观察周期较长,大规模、充分对照参考的临床案例收集还需进一步加强。