相关炎症指数对甲状腺癌的预后进展分析

南 杰

天津市西青医院检验科 300380

甲状腺癌当前在临床上非常常见,为内分泌系统的常见恶性肿瘤之一。甲状腺癌多数具有手术指征,手术根治率比较高,能有效提高患者的生存率,但是很多患者伴随有高复发与高转移等生物学特征,严重影响了患者的预后[1]。随着医疗微创技术、病理活检技术、肿瘤标志物检测技术的快速发展,多数恶性肿瘤患者能够实现早发现、早诊断和早治疗[2]。但是由于甲状腺癌临床表现特异性差、解剖部位隐匿、肿瘤标志物特异性不强等原因,导致早期诊断比较困难,容易出现漏诊与误诊情况,也很难预测患者的预后[3]。当前研究表明,在多种肿瘤的发生和发展过程中常伴随有炎性反应的发生,同时炎症因子也会大量释放。炎症因子的表达水平与肿瘤患者的临床特征、预后都存在相关性,炎症因子表达水平越高,患者临床特征进展越快,预后相对更差[4-5]。机体炎症因子的大量异常表达变化主要为中性粒细胞的异常变化所致。淋巴细胞也是机体重要的细胞类型,可调节机体的免疫功能与炎症因子的释放,主要发挥吞噬病原体和对抗感染作用[6]。不过淋巴细胞对恶性肿瘤的促进与抑制作用不仅取决于宿主/肿瘤相互作用的微环境,也取决于患者的淋巴细胞相关炎症指数的变化[7-8]。本文具体综述了淋巴细胞相关炎症指数对甲状腺癌的预后研究的进展,希望为甲状腺癌患者的早期诊治提供参考。

1 甲状腺癌的发病情况

作为头颈部最常见的恶性肿瘤,甲状腺癌在国内外发病率急剧攀升。分化型甲状腺癌为甲状腺癌的主要类型,占甲状腺癌总人数的90.0%以上[9],分化型甲状腺癌的类型也比较多样,主要包括甲状腺乳头状癌、滤泡状甲状腺癌等成,年发病率为4/10万。当前部分地区的甲状腺癌发病率已经超过卵巢癌,上升为发病率前5位的恶性肿瘤。多数甲状腺癌患者的预后相对比较好,手术根治效果也比较好,5年生存率在90.0%以上,10年生存率可以达到80.0%以上,但是也约有10.0%的甲状腺癌患者伴有甲状腺外侵犯,主要侵犯部位为食管、喉、气管、下咽[10]。出现腺体外侵犯的甲状腺癌患者手术根治难度大,远处转移率在40.0%左右,手术后生活质量受到严重影响,10年生存率可下降到40.0%左右[11-12]。

当前对于甲状腺癌的诊断方法比较多,包括细针穿刺细胞学检查、X线检查、CT检查、颈部彩超检查、甲状腺核素扫描、核磁共振扫描等,都存在一定的优点与弊端。当前治疗甲状腺癌的方法比较多,手术为主要的治疗方法,但是很多患者在术后容易出现声音嘶哑、进食呛咳、甲状旁腺功能低下或丧失等并发症,影响患者的日常生活能力,也会导致患者生活质量下降。部分患者术后复发率与转移率也比较高,使患者的经济和心理负担加重。当前有研究显示,甲状腺癌患者的手术方式选择需要结合患者的肿块分布范围、淋巴结转移情况、年龄大小来确定[13-14]。为此明确甲状腺恶性肿瘤的发生机制,对于早期诊治患者与改善患者的预后具有重要价值。

2 炎症因子与甲状腺癌的相关性

2.1 炎症因子在甲状腺癌的发生及发展中的作用 恶性肿瘤的发生与慢性炎症有密切的关系,特别是炎症生物标志物[C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)等]可以在预测胰腺癌、结肠癌、卵巢癌、食管癌、胃癌、肾癌、肺癌的发生与发展方面具有一定的效果。甲状腺癌通常具有炎性细胞的浸润,包括淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞、肥大细胞等[15]。有研究发现,炎症因子在甲状腺癌的发生、发展中发挥关键作用。发现甲状腺癌风险与白细胞介素-10(Interleukin-10,IL-10)呈正相关,与脂联素呈负相关[16]。现代研究表明甲状腺癌的特征性病变是甲状腺上皮细胞(Thyriod epithelial cells,TEC)嗜酸性变、大淋巴细胞过量浸润,同时甲状腺上皮细胞增生呈活跃状态,细胞核具有异型性,核重叠现象非常常见,可见嗜酸性细胞化生区,核透明呈毛玻璃状[17]。特别是甲状腺癌患者合并有甲状腺炎时,甲状腺炎病变区域与恶性肿瘤区域之间存在不典型增生、上皮细胞过度增生等特征,甲状腺癌细胞可散在分布于甲状腺炎病变中。还有研究显示肿瘤细胞的黏附、新转移灶形成、细胞外基质降解成为恶性肿瘤转移或和侵袭中的重要关键环节,而免疫抑制物质—可溶性白细胞介素2受体(soluble interleukin-2 receptor,sIL-2R)等在此过程中发挥重要作用[18]。也有研究指出癌基因可以激活正常甲状腺细胞的转录前炎症程序,使得机体出现全身炎性反应,为此炎性生物标志物(CRP、IL-6)可作为多种肿瘤的独立预后因素[19]。

2.2 淋巴细胞在甲状腺癌的发生及发展中的作用 肿瘤细胞的炎性反应能够显著影响肿瘤的发生与发展,淋巴细胞是机体重要的免疫细胞,是机体的体液免疫和细胞免疫的基础,在机体免疫系统发挥着非常重要的角色,也基本决定着机体的免疫功能状态。甲状腺癌患者多伴随有细胞毒性淋巴细胞的高表达,患者体内可以检测到更高水平的CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、Th17细胞、调节性T细胞(Treg)等,上述细胞可对甲状腺癌的扩散起抑制作用。现代研究表明,恶性肿瘤被淋巴细胞(特异性免疫系统)、巨噬细胞(非特异性免疫系统和)浸润于病灶的内部及周围,特异性免疫系统的淋巴细胞可进化为保卫系统细胞,然后被同一因素再次刺激时可发挥记忆功能,从而提供免疫保护作用[20]。特别是在恶性肿瘤的发生过程中,多伴随有淋巴细胞减少,可导致机体炎症细胞因子过量释放,诱发炎症非特异性反应的发生。

作为肿瘤微环境的重要组成部分,肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor infiltrating lymphocytes,TILs)及其肿瘤微环境(Tumor microenvironment,TME)可决定肿瘤的发生与发展。肿瘤浸润淋巴细胞对胰腺癌、肺癌、乳腺癌等一系列恶性肿瘤无病生存时间、总体生存时间、生存率等有重要的预测价值[21]。肿瘤免疫微环境的改变与肿瘤的发生和预后相关,也可参与调节T淋巴细胞的活化和效应功能。目前研究和应用较多的是T细胞免疫检查点分子-程序性死亡分子-1(Programmed death molecule-1,PD-1)/程序性死亡受体—配体1(Programmed death receptor-ligand 1,PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)[22]。有研究显示甲状腺癌中浸润淋巴细胞分泌的IL-1β可能在癌细胞分化和复制中发挥了抗肿瘤的作用,甲状腺过氧化物酶抗体(Thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(Thyroglobulin antibody,TGAb)对甲状腺组织的破坏经负反馈机制引起腺垂体促甲状腺素分泌增加,而促甲状腺素水平与甲状腺恶性肿瘤的发生及手术后复发均有密切关系[23-24]。

3 淋巴细胞相关炎症指数与甲状腺癌的相关性

甲状腺癌为临床上非常常见的恶性肿瘤,虽然预后比较好,但是甲状腺癌在早期症状不显著,很多患者在就诊时已处于中晚期,术后复发率与转移一直比较高。当前甲状腺癌的发生机制还不明确,涉及的病因比较多,也伴随有炎性反应的异常表达。中性粒细胞/淋巴细胞比值(Neutrophil lymphocyte ratio,NLR)是炎性反应相关的标志物之一,与多种恶性肿瘤的预后关系密切。而甲状腺癌和炎症关系非常密切,可能与中性粒细胞/淋巴细胞比值存在相关性,甲状腺炎可能是甲状腺癌的癌前病变[25]。当血循环中的淋巴细胞数目的减少,导致宿主的抗肿瘤反应下降,从而导致患者疾病恶化。并且中性粒细胞/淋巴细胞比值可影响淋巴细胞的功能,降低其介导的抗肿瘤反应,增加了肿瘤复发、转移与恶变的风险。同时中性粒细胞能够分泌大量的血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF),能促进甲状腺癌的增殖、侵袭、转移[26]。当前也有研究表明中性粒细胞/淋巴细胞比值的改变在肿瘤的发展中有重要的地位,其比值水平下降有利于肿瘤的进展。中性粒细胞/淋巴细胞比值下降可促进肿瘤细胞的增殖和转移,导致炎症因子大量释放,导致患者病情恶化[27]。

作为临床常用的炎症标志物,血小板/淋巴细胞比值(Platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)在常规血液检测中更加易于检测与计算,血小板/淋巴细胞比值反映了体内促肿瘤炎症状况与抗肿瘤免疫状况的均衡,可调节肿瘤细胞的浸润及扩散能力,影响患者的预后[28]。血小板/淋巴细胞比值是一些恶性肿瘤的不良预后指标,包括乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌等[29]。有研究显示血小板/淋巴细胞比值是甲状腺癌患者整体生存期的重要预测指标,与浸润淋巴结的数量相关,其预测作用优于中性粒细胞/淋巴细胞比值[30]。中性粒细胞/淋巴细胞比值可反映机体的全身炎症反应状态,可判断呼吸道感染患者、消化不良反应、卵巢癌患者的病情,也可预测患者的预后。中性粒细胞/淋巴细胞比值可以综合反映肿瘤患者免疫状态与血清炎症因子的表达水平,可作为很多恶性肿瘤早期诊断的生物标记物[31-32]。当前有学者的研究认为,中性粒细胞/淋巴细胞比值可反映机体的抗肿瘤免疫状态平衡状态与肿瘤炎症反应状态,中性粒细胞/淋巴细胞比值降低也就是淋巴细胞减少、中性粒细胞增多都可以导致上述平衡发生失衡,诱发肿瘤的侵袭和转移。当中性粒细胞数量降低下时,机体的免疫功能会明显降低,形成有利于肿瘤复发的微环境,导致肿瘤恶变。而中性粒细胞/淋巴细胞比值显著升高,可促进肿瘤免疫功能恢复正常,提示机体的免疫功能或炎症状态可遏制,从而促进患者预后的改善[33]。特别是中性粒细胞/淋巴细胞比值降低可刺激毛细血管增生,促使机体大量产生活性氧与炎症因子,可分泌大量的血管内皮生长因子,为肿瘤提供合适的生长环境,不利于患者预后的改善[34]。

当前研究表明,甲状腺癌的产生与发展不仅与遗传、生活行为存在相关性,也取决于机体的免疫功能状况与炎症功能状况[35]。特别是当机体免疫功能下降时,伴随有大量炎症因子的释放,可导致一些良性组织出现恶变,增加患癌的风险[36]。与其他实体肿瘤相比,分化型甲状腺癌患者的血小板/淋巴细胞比值相对较低,但是与患者预后的相关性较高。当血小板/淋巴细胞比值增加时,可促使肿瘤细胞增殖,导致肿瘤患者病情恶性。相比较而言,血小板/淋巴细胞比值的获得具有快速、方便等特点,在很多患者进行手术前就可获得,从而可判断患者的预后,具有较好的临床应用前景。作为一种炎症反应的评价指标,血小板/淋巴细胞比值的动态变化是影响肿瘤患者生存的独立危险因素。血小板/淋巴细胞比值可以综合反映肿瘤患者体内炎症和免疫状态,可作为甲状腺乳头状癌早期诊断的生物标记物[37-38]。同时淋巴细胞相关炎症指数在诊断上比较方便,不会增加诊断的成本,也不会影响患者的诊治时间。

4 总结

与其他恶性肿瘤一样,甲状腺癌的发生常伴随免疫紊乱的发生,在临床诊断上比较困难;而且有部分患者可伴有桥本氏病、结节性甲状腺肿等良性病变[39]。淋巴细胞相关炎症指数的异常可导致甲状腺癌患者病情恶化,促使其发生转移与复发,影响患者的预后[40]。同时淋巴细胞相关炎症指数诊断临界值的敏感性较高,特异性不高,还需要进行深入分析探讨。