盐酸溴己新注射剂临床配伍的应用性研究

刘毅，耿颖，刘晓强，姚晓，李选堂

1.中国食品药品检定研究院，北京 102629；2.常州市药品检验所，江苏 常州 213002

盐酸溴己新注射剂是一种溶解黏液的祛痰药，主要用于急慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿的治疗，尤其适用于白色黏痰咳出的困难者［1-3］。盐酸溴己新注射剂应用十分普遍，本研究于29 个省、自治区、直辖市收集到的样品，包括临床上目前常用的注射用盐酸溴己新（粉针）、盐酸溴己新注射液（小水针）和盐酸溴己新葡萄糖注射液（输液）3 种类型，规格均为4 mg。临床上多联合应用多种抗生素、激素类和心血管类药物等，甚至有报道联用5%碳酸氢钠注射液的电解质等非治疗类药物。盐酸溴己新注射剂配伍用药都曾出现过药液变混浊的记录［4-12］，对于静脉滴注药品的临床应用必须引起重视。

鉴于盐酸溴己新注射剂的用药特点和我国临床用药的习惯，本次临床应用的不良反应研究主要针对静脉滴注给药途径开展。基于国家药品不良反应监测开展的研究工作，在整体评估药品质量和质控标准等关键项目的同时，针对性开展的探索性研究，较成功地解决了药品监管中发现的突出问题，规范了盐酸溴己新注射剂的临床应用，提供了开展药品监管研究的新思路。本项研究最终为国家药品监督管理局发布“关于修订盐酸溴己新注射剂说明书的公告（2018 年第89 号）”［13］提供了比较翔实的数据支持。

1 仪器与试药

1.1 仪器

Shimadzu LC-10AT 高效液相色谱仪（日本岛津公司），Mettler XP205DR 十万分之一精密电子天平（瑞士梅特勒-托雷多公司）。

1.2 试药

盐酸溴己新对照品（中国食品药品检定研究院，批号100427-201102）；5%葡萄糖注射液（石家庄四药有限公司，规格：100 mL，批号1702211301）；0.9%氯化钠注射液（华润双鹤药业股份有限公司，规格：100 mL，批号C201707243）；盐酸溴己新注射剂252 批［14］；维生素C 注射液（华润双鹤药业股份有限公司，规格：2.5 mL∶1 g，批号G1705131）。

2 方法与结果

2.1 药液变混浊的析因研究

盐酸溴己新注射剂存在药液变混浊的问题在临床上多次报道且不良反应偶有上报，先期覆盖全国的252 批次药品检验［15］显示该制剂整体质量没有问题。由于溴苄基、环己胺基等结构基团的特点决定溴己新的水溶性较差，推测临床不合理的配伍用药可能造成主药溴己新溶解度变差而析出，药液的酸碱度条件很可能是主要影响因素。

临床上一般选择葡萄糖注射液或氯化钠注射液作为静脉滴注的基础输液，现行版《中国药典》规定两者的pH 范围分别为3.2～6.5 和4.5～7.0。据此考察了制剂和原料药的溶解度情况［14］，在对应pH 范围内分别以葡萄糖注射液或氯化钠注射液为溶剂，配制相应系列溴己新样品（粉针或者原料药）溶解饱和的溶剂，参考法定检验标准，选择Waters X Bridge C18（4.6 mm× 250 mm，5 μm）色谱柱，乙腈-10 mmol/L 磷酸二氢钠缓冲液（pH3.0）（30∶70）为流动相，249 nm 波长检测，通过对照品标准曲线法测定其pH 环境对应的溶解度。研究显示主药溴己新的溶解度随着基础输液环境的pH增大而显著减小。葡萄糖注射液中，pH 增大到6.0后溴己新的溶解度下降到0.04 mg/mL 以下，pH 6.5时的溶解度甚至不到0.01 mg/mL；氯化钠注射液中，pH 6.5 左右时溴己新溶解度降到0.02 mg/mL 以下，pH 6.7 时的溶解度低于0.01 mg/mL。临床上联合用药时0.02 mg/mL 溴己新药液已经是较小的药液浓度，可见pH6.5 很可能是临床出现溴己新药液混浊问题的关注点。盐酸溴己新注射剂临床配伍用药的pH 环境偏碱性，高于pH 6.0 特别是pH 6.5 后，大概率出现药液变混浊的不良状况。

溶解度曲线显示溴己新的溶解性与pH 环境高度相关，针对曲线“中段带拐点降落、有上下渐近线”的明显特征，尝试选择四参数Logistic 拟合的逻辑预测模型进行了数据分析。原料药在氯化钠注射液的溶解度研究数据拟合如图1 所示，溶解度变化最快的拐点在pH 5.3 附近，溶解度最大趋近0.35 mg/mL，最小趋近0.01 mg/mL。分析提示，该溴己新原料药在氯化钠注射液环境中，pH 5.3 附近存在溶解变化的突跃点，而且溴己新药液偏酸性时的最大浓度约0.35 mg/mL，偏碱性时溶解性下降显著趋近于0.01 mg/mL。这些模型指标参数的分析有助于研究各来源的溴己新溶解行为，也为加强制剂工艺研究提供了思路。

图1 原料药在氯化钠注射液中的溴己新溶解度数据拟合曲线

2.2 临床配伍的验证性研究

上述有关溴己新溶解度的析因分析已经说明，临床给药剂量的差异使得溴己新药液的浓度各有不同，而配伍用药使得药液pH 环境改变造成溴己新溶解达到饱和后析出而发生药液变混浊的不良状况。本研究进一步开展了临床配伍的验证性工作。

维生素C 注射液是比较引人关注的配伍品种，虽然其为偏酸性的药物，但是临床也有报道其配伍盐酸溴己新注射剂出现药液混浊的案例。根据药品说明书的剂量，结合输液时“注入药物”和“切换输液瓶”两种途径的配伍，其中切换时维生素C 注射液的基础输液使用葡萄糖注射液，设计了临床配伍的验证试验（见表1），药液混浊程度分别表示为“+”（轻度）、“++”（中度）和“+++”（重度），“-”表示未出现混浊现象。

表1 盐酸溴己新注射剂与维生素C注射液配伍试验研究

研究发现，维生素C 注射液自身的pH 约6.6，临床配伍后盐酸溴己新注射剂的药液环境pH 在6.3～6.7 之间（见表1）。随着pH 的增高及盐酸溴己新主药浓度的增大，药液的混浊程度呈现逐级增加的趋势，这与之前的溶解度研究情况完全吻合，也有效证实了本研究的推测。

3 讨论

国家药品监管部门近年召集医药领域专家和全国盐酸溴己新注射剂企业，共同讨论了本制剂发生的多起临床输液时药液变混浊的问题。本研究团队为此专门立项开展了盐酸溴己新注射剂的国家药品评价抽验工作。研究先后排除了药品、标准以及工艺处方上可能存在的问题，最终在联合用药上发现了临床配伍问题。

药企曾反馈，溶媒选择氯化钠注射液以及一些药物在临床上随意配伍可能是问题的重要原因。本研究也观察到酸碱性的高度相关性。药品监测案例最多的是临床配伍偏碱性的阿莫西林克拉维酸钾时出现了较严重的药液变混浊，配伍的碱性环境（pH大于8.5）使得溶解度极低的溴己新析出导致药液变混浊［10］。但酸性的维生素C 注射液也出现在问题名单中有些意外。研究数据显示维生素C 注射液配伍本品时，药液的环境为中性略偏酸（见表1），对应溶解度研究发现pH 6.5 左右，恰恰就是临床静脉滴注时溴己新浓度出现药液变混浊的临界点，溴己新浓度、pH 和药液混浊程度的正相关性科学地解释了临床药液变混浊的不良现象。值得一提的是，专家座谈时有人提出氯化钠注射液作为基础输液，可能是造成药液混浊问题的推测并不太准确。以维生素C 注射液配伍本品的情况为例（见表1），基础输液无论是葡萄糖注射液还是氯化钠注射液，均出现了药液变混浊的情况，可见出现问题的关键影响因素不在于输液溶媒，而是药液的pH 严重影响着主药的溶解性，也提示我们有必要通过分析溶解度曲线，进一步加强主药溴己新的制剂工艺研究。

4 结论

不科学的临床配伍用药是导致盐酸溴己新药液混浊质量下降的主要原因，其中溶解度是出现药液变混浊问题的重要指标参数，而pH 是关键影响因素。临床合理规范用药必须遵照修订后的药品说明书：应单独给药，避免与碱性药品配伍使用；需合并使用其他药物时，应单独溶解稀释，单独滴注，如与本品共用同一输液通道，两组药物之间需5%葡萄糖注射液充分冲管或更换输液管。