从循证证据看德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的临床应用

2023-10-01朱大龙

药品评价 2023年6期

朱大龙

南京大学医学院附属鼓楼医院，江苏南京 210008

胰岛素是糖尿病治疗的重要手段之一，但胰岛素注射治疗存在一些不足。胰岛素分泌后通过门静脉到达肝脏，经过首过效应，消除50%～80%，剩余胰岛素进入体循环［1］。外源性胰岛素首先进入体循环被外周利用，为确保肝脏有效胰岛素浓度，需注射2 倍以上剂量，因此外周胰岛素浓度偏高，引起高胰岛素血症［2］，导致在夜间容易发生低血糖［3］。胰岛素进入体循环对脂肪分解的抑制增强，脂肪生成过多，外周葡萄糖摄取也增加，同时抑制内源性葡萄糖生成的作用减弱，导致体质量增加，还会增加心血管疾病风险［4］，其他如感染、注射部位脂肪堆积等不良反应［5-6］。

新型降糖药物胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）已被证实具有降糖、减重、低血糖风险低、心血管获益等优势［7］，联合基础胰岛素治疗可有效覆盖多重病理机制之外同时弥足胰岛素注射带来的不足，为2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者保持葡萄糖稳态开辟全新治疗思路［8］。

2014 年美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）指南首次提出基础胰岛素与GLP-1RA 必要时联合治疗［9］。2016 年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准基础胰岛素GLP-1RA 注射液——德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（Insulin Degludec and Liraglutide Injection，IDegLira）以及甘精胰岛素利司那肽注射液（glargine/lixisenatide,iGlalixi）用于糖尿病治疗［10］。2022 年ADA 指南明确指出［11］对于基础胰岛素和口服降糖药物控制不佳的T2DM 患者，基础胰岛素GLP-1RA 注射液可以成为治疗选择。2020 版《中国2 型糖尿病防治指南》［12］与《2 型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识（2022版）》［13］首次将基础胰岛素GLP-1RA 注射液纳入治疗选择。

1 IDegLira 的作用机制与药代动力学/药效动力学

IDegLira 包含德谷胰岛素和利拉鲁肽两种主要活性成分。

1.1 IDegLira 的作用机制

IDegLira 具有独特的双受体作用机制，一方面能够作用于多组织器官的胰岛素受体，增加葡萄糖消耗，有效实现长效控糖；另一方面能够作用于GLP-1RA 受体，发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用，同时促进上游β 细胞获益，促进患者长期糖代谢改善的获益。这样的双受体机制不但能够从多脏器多靶点共同调节葡萄糖代谢，还能够减少胰岛素治疗带来的体质量增加、低血糖风险增加等影响。

1.2 IDegLira 的药代动力学/药效动力学特征

国外受试者的药代动力学研究和药效动力学研究表明，使用IDegLira 时，二者组分保持稳定，其药代动力学特征与单独注射时相当，药效动力学特征能够各自保持，二者均能发挥相应降糖作用（见图1）［14］；IDegLira 的药代动力学特征与其各个成分相似。尽管对IDegLira 暴露没有相关的协变量影响，但利拉鲁肽暴露与体质量呈负相关。对于中国人群，固定比例组合IDegLira 的药代动力学与其单个成分相似（见图2）［15］。

图1 IDegLira的药效动力学临床试验［14］

图2 单剂量药代动力学研究-1期临床试验［15］

2 IDegLira 用于不同T2DM 患者的疗效和安全性

DUAL 研究是IDegLira 的3 期随机对照临床研究（randomized controlled trial，RCT），包括全球DUAL I～Ⅸ共9 项临床研究以及中国人群中的2 项研究［16-30］，分别证实了既往接受口服降糖药物（oral anti-diabetic drug,OAD）、GLP-1RA 和基础胰岛素治疗的T2DM 人群中起始或转换为IDegLira 治疗的疗效、安全性及治疗的持久性（表1）。一些真实世界研究也同样证实了在不同人群中IDegLira 的疗效和安全性。

表1 IDegLira疗效的主要研究结果

2.1 RCT——既往接受OAD 治疗的T2DM 患者的疗效和安全性

一项为期26 周［16］及延长研究［17］的数据证实了与德谷胰岛素相比，IDegLira 降低HbA1c 与之相当、低血糖风险更低且具有体质量获益，与利拉鲁肽相比，IDegLira 降低糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）及空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）控制更优，胃肠道不良事件发生率低。同样在中国人群中进行的研究［18］IDegLira 的HbA1c 的达标率为77.0%，高于德谷胰岛素（46.4%）和利拉鲁肽（48.3%）。

在磺脲类药物±二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM 患者中联合IDegLira 治疗可改善血糖控制治疗，安全性与既往的临床研究结果相当［19］。OAD 控制不佳的T2DM 患者接受IDegLira 治疗可使89.9%患者实现HbA1c＜7%［20］。

与甘精胰岛素U100 治疗相比，在不包含钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制剂的OAD 治疗血糖控制不佳的T2DM患者中，IDegLira 治疗104 周需要强化治疗的患者比例更少（66%vs37%），疗效更持久［21］。在SGLT2抑制剂基础上联合IDegLira 治疗HbA1c 降幅可达1.9%，FPG 降幅可达3.59 mmol/L，胰岛素用量较甘精胰岛素U100 更少［22］。

2.2 RCT——既往接受基础胰岛素控制不佳的T2DM的疗效和安全性

基础胰岛素联合口服降糖药物的T2DM 患者接受IDegLira 或德谷胰岛素治疗后，IDegLira 组患者HbA1c 降幅高达1.9%，显著优于德谷胰岛素组（0.9%）。不同基线HbA1c 亚组中，IDegLira 治疗可降低HbA1c 最高达2.5%［23］，IDegLira 组患者FPG降幅高达3.5mmol/L，且体质量增加更少（-2.7kg）［24］。在中国T2DM 患者中也得到了一致的结论，与基础胰岛素±口服降糖药物相比，IDegLira 显著降低HbA1c 和FPG，且严重或确证性低血糖事件发生率显著降低50%，同时体质量增加更少，日剂量更少［25］。甘精胰岛素U100 联合二甲双胍治疗血糖控制不佳的成年T2DM 患者中，与甘精胰岛素增加剂量相比，IDegLira 组达到HbA1c＜7%的患者比例显著更高（71.6%vs47%，P＜0.001），且达到复合治疗目标（达标不伴体质量增加或不伴确证性低血糖）的患者比例也更高［26］。

2.3 RCT——既往接受GLP-1RA 控制不佳的T2DM的疗效和安全性

多国（5 个国家）、多中心（81 个中心）、随机、开放标签、双臂、平行、治疗达标、Ⅲb 期临床研究［27］，在GLP-1RA（最大剂量的利拉鲁肽或艾塞那肽）联合口服降糖药物（二甲双胍、吡格列酮、胰岛素促泌剂）血糖控制不佳的T2DM 患者438 例中，按IDegLira 组和GLP-1 受体激动剂维持治疗，26 周后，与GLP-1 RA 维持治疗组相比，IDegLira 组HbA1c降幅更大，估计治疗差异（estimated treatment differences，ETD）为-0.94%（P＜0.01），HbA1c 达标率（＜7%）更高（75%和36%，P＜0.01），包括FPG 在内的自我监测血糖（self-monitoring of blood glucose，SMBG）水平得到显著改善。

2.4 RCT——每日多次胰岛素注射治疗或其他胰岛素转为IDegLira 治疗

一项IDegLira 与基础-餐时方案对比的研究［28］，甘精胰岛素联合二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者26 周治疗后，IDegLira 组与BB 组的HbA1c 降幅相似（P＜0.01）；IDegLira 组平均胰岛素日剂量明显更低（40 U 和 84 U，P＜0.01）。提示IDegLira 可作为替换胰岛素强化治疗方案的另一种选择。即使在胰岛素每日多次注射（multiple daily injections，MDI）治疗后血糖控制良好的T2DM 患者中转为IDegLira，平均随访3 个月，平均HbA1c 下降了0.30%（P＜0.0001）（至6.12%），体质量减轻3.11 kg（P＜0.000 1），平均胰岛素需求量降至（0.23±0.08）IU/kg。该研究提示从低剂量MDI 转为IDegLira 是安全的，且可大大降低胰岛素用量［29］。在既往接受预混胰岛素每日2～3 次治疗的患者中，与增加胰岛素剂量相比，转为IDegLira 可显著改善FPG、PPG、HbA1c 和BMI。结果是通过降低每日胰岛素剂量来实现的［30］。

2.5 真实世界研究中使用IDegLira 治疗的疗效和安全性

一项多中心（欧洲5 个国家的61 个中心）、回顾性、非干预性队列研究，评估不同治疗方案（包括OAD、GLP-1RA、胰岛素+GLP-1RA、基础胰岛素及MDI 方案）转为IDegLira 治疗6 个月的疗效和安全性。结果显示，使用不同降糖方案联合或转为IDegLira 治疗后整体HbA1c 下降0.9%，低血糖发生率减少82%，整体人群体质量平均减轻0.7 kg，MDI方案转后体质量减轻达2.4 kg。基线时使用胰岛素治疗的患者，在含有胰岛素治疗的方案转为IDegLira 治疗6 个月后平均每日胰岛素总剂量显著下降9.2 U［31］。

2022欧洲糖尿病协会年会上公布的一项研究［32］评估在基础-餐时方案至少治疗1 年的T2DM 患者中，转为IDegLira 治疗14 周和28 周。结果显示，主要终点HbA1c 在第14 和28 周分别降低0.8%和1.1%，体质量分别降低3.2 kg 和4.0 kg。7 点SMBG血糖和低血糖发生率均显著降低。在真实世界中也验证了这一结论。基础-餐时方案组（n=58）转为IDegLira 后血糖进一步降低（0.3%～0.5%）并显著减轻患者体质量达6.2 kg［33］。

综上，在真实世界中使用不同降糖方案的T2DM 患者起始或换用IDegLira 治疗是一个有效且安全的治疗选择。

2.6 不同FRC 的疗效和安全性

8 项研究的荟萃分析显示，IGlarLixa 和IDegLira的HbA1c 自基线的绝对降幅分别为1.5%和1.89%，两组间差异无统计学意义，两组体质量自基线的变化差异无统计学意义［34］。另一项间接比较，在基础胰岛素无法控制的T2DM 患者中，与相当胰岛素剂量的iGlarLixi 相比，使用 IDegLira 治疗可显著降低HbA1c 和体质量［35］。此外，与iGlarLixi 相比，IDegLira 与患者一生中的临床获益具有相关性，且在基础胰岛素控制不佳的T2DM 患者中更具有成本效益［36］。可见，在基础胰岛素控制不佳的T2DM 患者中使用IDegLira 是良好的选择之一。

3 德谷胰岛素利拉鲁肽用于T2DM 患者的其他获益

IDegLira 除了具有良好的血糖控制和安全性之外，还具有增加胰岛素及C 肽分泌，改善胰岛β 细胞功能［37］、改善血糖波动（MAGE［38］和TIR［39］），改善血脂［40］、血压［31］、降低并发症发生率，提高预期寿命［41］和改善生活质量［42］等获益。此外，一天一次注射，依从性更好［43］。与基础-餐时方案相比，IDegLira 除了可提供相当的血糖控制和简单的治疗方案之外还具有成本效益［44］，且IDegLira改善临床结局和节省成本具有相关性［45］。