玻璃酸钠滴眼液联合针刺抑制炎症治疗干眼症的研究探讨

2023-09-29傅丽吴永凤

基层医学论坛 2023年13期

傅丽吴永凤

【摘要】干眼症作为一种常见的眼科疾病，以眼部干涩为主要症状，可由多种原因引起，其中导致干眼症泪腺分泌异常最常见的原因是眼部炎性因子浸润。近年来干眼症炎症发展机制及中西医对干眼症的治疗研究均不断深入，其中中医针刺治疗及西医玻璃酸钠滴眼液治疗干眼症的临床应用较为广泛且各有其优势。现通过查阅大量相关文献对炎性因子参与干眼症的发展机制及玻璃酸钠滴眼液、针刺治疗干眼症的作用机制进行归纳和总结，进一步探讨其抑制炎症的病理机制及协同治疗作用，为临床研究治疗干眼症的新药或方法提供理论基础。

【关键词】干眼症；玻璃酸钠滴眼液；针灸；炎性因子

中图分类号：R276.7 文献标识码：A

文章编号：1672-1721（2023）13-0126-04

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.13.039

干眼症（dry eye disease，DED）是由于多种内外因素导致的以多种炎性因子浸润为特征的的慢性炎症性疾病，病理表现以泪液排泄异常或泪膜稳定性下降为主，临床表现以眼睛干涩感及多种眼部异常感觉为主要特征，严重者可出现低视力，对患者工作与生活质量产生极大的影响。若病情未得到有效治疗继续加重，可引起眼表进一步的损害，导致角膜上皮缺损、角膜炎甚至角膜溃疡、穿孔、完全溶解等并发症，最终完全失明[1]。随着空气污染、长期用眼疲劳或人口老龄化等诸多因素的影响，DED的患病率呈逐年增高趋势，如在中国，DED的人群患病率已达到21%～30%，且随着社会环境和生活环境的变化，估计其发病率在未来可能会越来越高[2-3]。

1 干眼症的中医发病机制

干眼症在中医中归属于“白涩证”“神水将枯”“干涩昏花证”等范畴，其主要临床表现为眼睛不赤不肿，自觉眼内干涩，眼部干涩感、异物感或磨砂样感、痒感、烧灼感，易视疲劳甚至视物昏矇。《龙树菩萨眼论》曰“其液竭者则目涩”，《目经大成·卷之二·八十一症》认为“此脏表火作，虽真元未必遽绝，而自致之邪妄耗膏液”。故其以气血亏虚不能向上滋养于目，阴虚火旺或风火相旺，灼阴耗液，目失濡养为主要病机。

人体作为一个有机的整体，五脏六腑的生理功能相互联系，病理改变相互影响，且通过人体的经络系统通达内外，贯通全身。眼作为人体机能的重要部分，与五脏六腑、经络系统的生理变化息息相关。目受血则能视，肝的藏血及疏泄功能协调是保障目睛明亮有神的关键，肾作为先天之本，以先天之气濡养之，肝肾阴虚则阴血亏虚，津液无以上乘，故泪液化生无源且阴虚内热，灼烧阴精，致使目络干涩瘀滞；肺通过宣发肃降，通条水道，上承津液于目而发挥滋养白睛之功效，若因内外因素致使肺阴亏虚，肺的宣发功能失常，津液不得上荣而目珠失于濡润，则会导致眼部干涩加速DED的发展；脾为生化之源，为后天之本，具有化生精津，升清降浊之功效，若饮食不节，过食肥甘厚味致使脾的运化失调，湿热内生，清明之气不升，阴浊之气失于降泄，目窍蒙浊失养，目络阻滞，津行不畅，最终导致眼部干涩疼痛，促使DED的发生。

十二正经，首尾相贯，阴阳表里相合，通过旁支别络纵横交错通达全身内外，始于手太阴，终于足厥阴，周而复始，如环无端，将机体的营养物质输送至全身各处，将浊邪阴沉排泄于外，促进人体的新陈代谢。手阳明大肠经通过支脉上行头面，经人中、鼻孔、禾寥，最终达于眼下鼻旁之迎香穴，与足阳明胃经相接。足阳明以眼下鼻旁之迎香穴，过鼻根部而入过内眦睛明穴，与足太阳膀胱经相交，后而，循鼻外侧达经眼眶下方，与目系相连，共同发挥濡养目睛之作用。手少阴通过其支脉，从心系上行，挟咽而终于系目之下；手太阳经通过两条与目系相连的经脉，一条与目锐眦相连，另一条与目内眦相连，产生与眼的直接联系。足太阳经系于目内眦之睛明穴，手少阳经通过达眼下及目眦的两条支脉，足少阳经以起始之目锐眦之穴，及经耳后而达眼眶之下，足厥阴通过循喉咙，上入颃颡与目系相连接。十二正经通过所属经脉或络脉与眼密切相连，把气血不间断地输送到眼部以保证眼与脏腑在生理和病理上的相互作用。因此，眼部疾病的产生与经脉失调密不可分。

2 干眼症的炎症机制研究进展

2007年国际干眼病专题研究会把干眼症确定为一种眼表炎症性疾病，其泪液分泌及排出系统功能的调节异常与眼部炎症细胞的浸润及炎症进程密切相关。乳铁蛋白作为眼部泪腺中天然的抗炎复合蛋白，具有天然的抗炎作用，是抑制眼部炎性因子，预防眼部疾病发生的关键。当机体受到内源性或外源性病理因素的影响时，其泪腺分泌功能处于抑制状态，泪液分泌量将不断降低，IL-1β、TNF-α等炎性细胞炎子不断浸润，眼部泪腺的抗炎机能不断减弱，从而导致炎性细胞浸润，造成眼部炎症病理改变的扩大，加剧DED的进程[4]。炎性细胞因子与DED的病理性进展具有重要关系，IL-1是一种重要的炎症介质，一方面可通过诱导IL-6、IL-8、TNF-α等炎症细胞因子分泌及活化，促进基质金属蛋白酶的产生而加速炎症进展；另一方面可通过与相应受体结合，通过刺激相关蛋白激酶信号传导通路的异常激活，促使信号通路介质因子与相应受体结合形成活化的受体复合物，刺激磷酸化信号转导或诱导转录活化因子-3的转录表达，导致信号传导通路调节介质与多种炎症因子生物调节效应异常，进而促进炎性细胞因子的分泌与活化，加重泪腺、结膜或角膜上皮细胞的炎症反应及细胞自噬，加速眼表细胞的凋亡和脱落，以及异常变异细胞的增加。同时炎性细胞因子如IL-1β等可通过抑制乙酰胆碱和去甲肾上腺素等多种神经递质的活化及释放，抑制神经介质对泪腺的分泌功能，最终导致泪液分泌过少，加速水样液缺乏型DED的发生[5]。TNF-α是一种介导炎症产生的重要细胞因子，主要由巨噬细胞产生，当机体免疫调节处于异常状态或相关信号通路调节异常时，可通过调节T细胞等免疫细胞分化释放及TNF-α等炎症细胞作为细胞黏附及趋化的主要介质性作用，导致泪腺分泌功能异常及IL-1β等促炎因子的活化，产生广泛化的炎症性效应，同时可通过调控炎症细胞间在眼表内皮细胞的迁移运动从而引发眼部慢性代谢紊乱及炎症反应。IL-1β是主要的直接的促炎因子，通过协同的方式与TNF-α相互作用，抑制神经递质释放，使受神经功能调控的泪液分泌功能降低，促进炎症因子信号传导通路或机体代谢紊乱，加重DED病情[6]。相关研究发现TNF-α、IL-6、IL-1β作为重要炎性细胞因子，其异常表达可能是促使角膜和泪腺组织局部炎症反应发生，导致角膜损伤和泪腺分泌功能丧失的关键[7]。研究发现干眼病患者泪液和结膜上皮中的IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α和TNF-β等含量水平与DED的严重程度相关[8]。张昕[9]通过角膜荧光素染色研究发现，在干眼病患者泪腺等眼部腺体组织中角膜上皮细胞凋亡增加，IL-17、IL-6、IL-1β和TNF-α等炎性介质极高水平状态且其表达不断，同时杯状细胞密度发生异常性改变，最终这些炎性介质可能通过直接破坏角膜上皮屏障或可诱导其他促炎因子释放等途径，抑制泪腺的抗炎保护机制，促进炎癥浸润，进而促进干眼病的发展。

国际泪膜和眼表协会（TFOS DEWS Ⅱ）把干眼症定义为一种以泪膜不稳定性、高渗性、眼表炎症浸润及神经感觉异常为主要特征的慢性炎症性眼表功能障碍性疾病[10]，目前，在临床中治疗DED的药物主要以人工泪液、含脂润滑剂、脂质体喷雾剂、眼部植入剂、抗炎或免疫抑制滴眼液、补充必需脂肪酸（ Omega-3、Omega-6）、抗生素、自体血清、强脉冲光治疗、配戴湿房眼镜、亲水绷带隐形眼镜及促泌剂、泪小点封闭、颌下腺移植等为主，但远期疗效并不理想，且停药后极易复发，尚无特效药物。人工泪液替代疗法作为临床中基础治疗方法，其作用机制主要是通过增加眼表湿润度，润滑眼表组织，降低可溶性炎症介质的浓度及泪液渗透压，从而达到缓解眼疲劳的作用，是国内外多项诊疗指南所推荐的DED首选治疗方案，且研究发现在轻中度干眼症患者中效果特别明显。随着现代医学技术的发展，临床上人工泪液类型越来越多，且作用机制及治疗效果均不尽相同，其中玻璃酸钠滴眼液作为临床中较为常用的一种高分子化合物，主要成分为玻璃酸钠，具有操作方便、疗效快捷等特点。其作为黏多糖的一种，具有良好的粘弹性及吸湿性，可通过分子结构中的羧基和羟基与水产生氢键，具有一定的保水性，能够增强患者眼角膜的保湿能力，改善眼部刺激症状；同时由于玻璃酸钠滴眼液是由N-乙酰葡萄糖醛酸反复交替生成的高分子多醣体生物材料，故具有良好的生物相容性，可通过与机体内的纤维蛋白相结合，增强角膜上皮细胞的黏附性和延伸性，提高因炎症受损的眼角膜自身修复功能，明显缓解眼部干涩等症状[11]。陈玉红等[12]临床研究发现玻璃酸钠滴眼液可通过增强泪膜稳定性及眼液基础分泌量，有效改善白内障超声乳化术后DED患者眼部干涩等症状，且具有安全性高等特点。当前，临床常见的玻璃酸钠滴眼液主要有两种，即质量分数为0.1%以及0.3%，其中质量分数为0.1%的玻璃酸钠滴眼液在临床上治疗DED的初期应用较为广泛，而0.3%玻璃酸钠滴眼液则主要应用于重症型DED患者及0.1%玻璃酸钠滴眼液应用后效果不理想的患者[13]。史薇等[14]研究发现0.3％玻璃酸钠滴眼液能够通过增加药物黏度，促进眼部上皮细胞对药物的长期缓慢吸收改善角膜细胞功能异常，并增强其再生功能；同时可通过改善BUT、Sit及球结膜充血状况，在眼表形成一层保护膜，抑制患者眼部炎性反应，改善眼睑眨动困难等问题，对轻中度DED患者疗效更加显著，且安全性也较高。张萌等[15]通过对比观察组和对照组治疗后的IL-6、IL-1β、hs-CRP等炎性因子水平，发现玻璃酸钠可通过抑制炎症因子降低眼部炎症反应，发挥保护角膜内皮细胞的作用，且其代谢的靶向器官为角膜，故可避免药物在房水部位聚集引起的结构改变，显著降低系统毒性及眼压升高风险，明显改善患者的生活质量。

4 干眼症的针刺治疗研究进展

针刺疗法作为中医的特色之一，具有抑制炎性因子的活化与释放，抑制炎症反应，刺激眼神经，双向调节性激素，促进泪腺分泌等作用，在临床中广泛应用于治疗DED，且疗效明确[16]。研究发现针刺眼周穴位可通过刺激眼球部位的脉络，起到调和眼部经络气血的作用，同时通过针刺泪腺、副泪腺的末梢神经组织，可促进泪腺、睑板腺等眼部腺体的主动泪液分泌功能，调节泪腺代谢功能，促进血管活性肠肽、泪液相关蛋白及泪腺乙酰胆碱等分泌，促进角膜保护性蛋白合成及泪腺功能的自我恢复[17]，高颍等[18]研究发现，脾胃及肝肾作为人体的先后天之本，易受内外因素而致全身气血津液的生成、输布异常，进而导致目珠失于润养，故可通过取肝肾、脾胃经的“太冲”“太溪”“足三里”“三阴交”“血海”等穴进行针刺，可明显改善DED患者的泪液分泌量、泪膜破裂时间。睛明为手足太阳、足阳明、阴阳跷脉五脉之交会穴，太阳为经外奇穴，风池为足少阳、阳维脉之交会穴，丝竹空为手少阳经通络于眼部的穴位，具有疏风通络，滋阴泄热明目的功效，张怡等[19]研究发现针刺上述穴位能够抑制白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性细胞因子的活化与释放，促进乳铁蛋白、黏蛋白5AC、黏蛋白19 等抗炎因子的释放，具有抑菌抗炎、促进泪液中黏液蛋白表达及恢复泪膜稳定性等作用，可促进眼表的正常结构与功能恢复。程娟等[20]通过对90例肝肾阴虚型干眼患者的研究发现，针刺承泣穴、三阴交、足三里等穴治疗眼部干涩症状，其有效率为可达90%以上，比单一使用玻璃酸钠滴眼液高出10%以上。朱丹等[21]在针刺眼周的睛明、攒竹、风池、太阳，腹部的关元、气海及四肢的合谷等穴位进行DED治疗后发现，其治疗有效率可达68%以上，远高于应用玻璃酸钠滴眼液滴眼的西医组患者（有效率30.0%）。朱华英等[22]通过针刺配合中药及人工泪液治疗80例肝肾阴亏型泪液缺乏性DED患者，发现眼目干涩等症状大幅度缓解，其有效率达90%以上。谢炳铧等[23]通过对138例DED患者进行分组研究，发现温针灸治疗DED疗效显著，在加入中药熏洗后，其疗效更是大幅度提升，明显减轻DED患者眼部疲劳及干涩等症状。

5 讨论

DED的发生与泪膜稳定性及眼表功能受损密切相关，眼表功能受损可能会引起眼部干涩、酸胀等症状，随着这些症状的长期存在，可能会导致DED患者产生焦虑、抑郁等不同程度的情绪障碍，最终角结膜可能发生实变，对视力产生不可逆的病理改變，严重影响生活质量[24]。目前在治疗方面，西医普遍采用人工泪液等药物进行治疗，玻璃酸钠滴眼液作为其代表药物，可通过促进泪腺自主分泌泪液，保持眼表湿润快速缓解干眼等症状。但人工泪液与人的正常泪液成分有明显区别，且玻璃酸钠滴眼液在临床上也有许多不同类别，疗效存在较大差异。同时玻璃酸钠滴眼液仅是对症治疗，即使连续用药也不能根治本病，并且长期使用可能产生痛痒感，刺激感，或者眼睑炎等副作用，需要及时停药，以防加重病情[25]。针灸作为一种传统的中医外治疗法，虽然能够增加DED患者乳铁蛋白含量，促进泪腺腺泡上皮细胞的分泌，增强眼部抗菌、抗病毒、免疫调节等生理功能，有效缓解DED患者的眼部炎症症状。但针灸治疗仍有许多不足之处：（1）针灸治疗干眼症多局限于临床，其机制研究相对较少；（2）在临床中，治疗干眼症的针灸方法多种多样，且疗效不确切；（3）在临床研究中选取的样本量可能相对较少，因此可能会存在误差，达不到理想的治疗效果；（4）绝大多数针灸治疗DED的临床报道只局限于近期治疗效果，缺少对DED患者进行长期随访。

综上所述，在治疗DED方面，玻璃酸钠滴眼液和针灸治疗各有优势及缺陷，二者联合则玻璃酸钠滴眼液的快捷疗效可能弥补针灸治疗的不足，而针灸调节人体气血经络的长期疗效可能避免长期使用玻璃酸钠滴眼液导致的副作用，可为临床提高DED的疗效提供一个新思路。玻璃酸钠滴眼液联合针灸可能是一个切实有效的DED治疗途径，但还需对药理学、机制研究以及安全性等方面进行全面细致的完善。深入研究玻璃酸钠滴眼液联合针灸在免疫调节失调、滑膜细胞增殖、炎性介质分泌及关节破坏中的作用，有助于进一步明确DED的发病机制，并为临床研究更高效、安全、经济新药或治疗方法提供理论依据。

参考文献

[1] 葛坚，王宁利.眼科学[M].北京：人民卫生出版社，2015：145.

[2] 蒋会茹，汪文慧，刘鹏，等.电针治疗气阴两虚型干眼症的疗效观察[J].中国中医基础医学杂志，2021，27（9）：1433-1435.

[3] 吴婧，王蓉蓉，员晓.某眼科医院门诊近三年干眼症用药情况分析[J].中国药物与临床，2021，21（18）：3184-3186.

[4] 蒋鹏飞，黎冬冬，彭俊，等.干眼症患者泪液炎症因子与症状体征相关性研究[J].国际眼科杂志，2020，20（4）：699-702.

[5] 刘春姿.人工泪液改善中老年睑板腺功能障碍所致干眼症的疗效观察[J].国际眼科杂志，2015，15（11）：1956-1959.

[6] 孟繁娟，孙冬，李朝辉，等.血浆炎症细胞因子及乳铁蛋白含量表达与干眼症相关性分析[J].中国老年学杂志，2016，36（19）：4860-4861.

[7] 李怀凤，彭清华，姚小磊，等.密蒙花总黄酮对去势雄鼠干眼症模型角膜和泪腺组织中TNF-α，IL-1β表达的影响[J].国际眼科杂志，2009，9（7）：1248-1251.

[8] 兆威，李志坚，王晓慧，等.NLRP3参与的细胞凋亡在眼科疾病的研究进展[J].国际眼科杂志，2020，20（8）：1347-1350.

[9] 张昕.渗透压保护剂对ICES小鼠干眼模型的预防和治疗作用[D].温州医科大学，2013.

[10] 洪晶.解读国际泪膜与眼表协会2017年干眼专家共识中的干眼病理生理机制[J].中华眼科杂志，2018，54（6）：415-418.

[11] 陆海，马一平.干眼症的临床治疗进展[J].天津药学，2020，32（4）：62-66.