房颤1例抗栓方案调整分析

薛世姣 谈聪

中图分类号：R541.7+5        文献标识码：A

文章编号：1672-1721（2023）07-0142-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.07.045

心房纤颤简称“房颤”，是一种很常见的心律失常类型，仅次于早搏而位居第二位。房颤是心肌丧失了正常有规律的舒缩活动，取而代之以快速而不协调的微弱蠕动，致使心房失去了正常的有效收缩[1]。房颤几乎见于所有的器质性心脏病，在非器质性心脏病也可发生[2]。房颤发生后，由于心房丧失收缩能力，容易导致附壁血栓形成，附壁血栓脱落后可引起体循环动脉血栓，尤其脑栓塞多见，也可见心肌梗死、肺栓塞、肠栓塞等其他栓塞。房颤患者缺血性脑卒中的风险是非房颤患者的4～5倍，且与非房颤缺血性脑卒中相比，房颤所致的缺血性脑卒中具有高致残率和高病死率的特点。房颤所致的缺血性脑卒中发病大多无前驱症状，突然发病，数秒钟至数分钟达高峰，多属完全性卒中，可进行性加重，可有偏瘫、失语、意识丧失等表现，甚至导致突然死亡。伴随着房颤发病率的增高，房颤导致的脑卒中及体循环栓塞事件也日益增加，且预后不良，常可危及生命并严重影响患者的生存质量。规律服药可有效改善房颤相关症状及预防卒中。

预防房颤相关脑卒中已经成为房颤患者综合管理策略中的主要内容。房颤相关脑卒中的预防及治疗方式与脑动脉粥样硬化所致脑卒中不同，抗凝治疗是最有效的手段。但是目前我国房颤患者的特点是脑卒中发病率高和抗凝药物的“四低”（知晓率低、治疗率低、监测率低、达标率低）。我国大多数房颤患者未进行规范的抗凝治疗，而接受抗血小板治疗的比率较高[3]。房颤患者抗栓策略的选择是建立在对患者血栓栓塞风险及出血风险评估的基础上，抗栓药物主要包括抗血小板药物及抗凝药物。目前，临床上常用的抗栓药物主要有阿司匹林、氯吡格雷、华法林、达比加群酯和利伐沙班等，房颤患者如何正确选择抗栓药物，药物的选择有无循证医学依据，这些都是临床药师开展工作的切入点。本文通过临床药师积极参与1例房颤患者抗栓方案的制定及调整，探讨药师在临床治疗中发挥的作用。

1    病历摘要

患者，女，84岁，身高161 cm，体重55 kg，因“心悸胸闷阵作10年”于2020年4月11日11：00以“心房颤动”收入院。该患者10年前无明显诱因出现心悸胸闷，多发于02：00左右，位于心前区，持续几小时不等，无胸痛，无放射痛，无出汗，无发热，无咳嗽咳痰，无头晕头痛，无黑矇晕厥，无肢体活动障碍，无腹痛腹泻，无恶心呕吐，当时未引起患者及家属的重视。2020年4月10日家属帮其测血压时发现“心律不齐”，2020年4月11日至启东市中医院门诊就诊，为求进一步诊治以“心房颤动”收住入院。刻下：患者神清，精神可，胸闷心慌不显，乏力，偶有咳嗽，无胸痛气急，无头晕头痛，无黑矇晕厥，无恶心呕吐，无发热恶寒，食纳、夜寐、二便尚可。体格检查：T：36.8℃，P：146次/min，R：16次/min，BP：153/101 mm Hg。颈静脉无明显充盈，胸廓对称无畸形，双侧呼吸运动对称，双侧语颤对称未见异常。双侧肺叩诊清音，两下肺呼吸低，未闻及干湿性啰音，心脏浊音界无扩大，心率150次/min，房颤律，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双下肢稍肿。望、闻、切诊：患者精神尚可，形体平和，面色淡黄，目光有神，声音正常，气息平稳，舌红，苔腻，脉结代。既往病史：该患者既往有“痛风”及“高血压病”病史，具体不详，未服用药物治疗。否认糖尿病、冠心病病史；否认关节炎等慢性疾病史。否认肺结核、肝炎等传染病史。否认输血史，否认创伤史，否认手术史，否认药物及食物过敏史。入院诊断：中医诊断：心悸（痰火扰心证）；西医诊断：（1）心房颤动；（2）原发性高血压；（3）慢性肾脏病（CKD3b期）。出院诊断：中医诊断：心悸（痰火扰心证），西医诊断：（1）心房颤动；（2）原发性高血压；（3）慢性肾脏病（CKD3b期）；（4）慢性支气管炎；（5）双下肺炎症、胸腔积液；（6）高尿酸血症。

本例患者非瓣膜病性房颤卒中危险评估（CHA2DS2-VASc）评分为4分，抗凝出血危险评估（HAS-BLED）评分为2分，入院第1天临床医生建议进行抗凝治疗，但患者拒绝抗凝药物治疗，要求口服阿司匹林肠溶片0.1 g po qd抗血小板聚集。第4天患者同意使用新型口服抗凝药，予达比加群酯胶囊110 mg po bid进行抗凝治疗。第11天肾内科会诊后诊断为慢性肾脏病（CKD3b期），改予利伐沙班片10 mg po qd进行抗凝治疗。该患者住院期间肾功能监测情况，见表1。

2    分析及讨论

2.1    抗栓药物选择    阿司匹林作为抗血小板聚集的最常用药物，早已经普遍应用到抗血栓治疗中，然而阿司匹林在房颤患者脑卒中预防的疗效却一直争议不断。在伯明翰老年房颤患者的治疗（BAFTA）研究中，入选了973例75岁以上的老年房颤患者，最终研究结果显示，在减少致命性和致残性卒中（包括缺血性和出血性）、颅内出血、动脉栓塞等方面，国际标准化比值（INR）为2～3的华法林优于阿司匹林75 mg po qd，且阿司匹林组出血风险并不低于华法林组。这一研究结果提示，在出血风险高的老年患者中，阿司匹林预防房颤卒中的获益小于风险[4]。近年来各房颤管理指南对阿司匹林在房颤患者卒中预防的推荐建议见表2，均不推荐阿司匹林用于房颤患者的卒中预防。

根据《中国心房颤动患者卒中预防规范》（2017）和《心房颤动：目前的认识和治疗的建议》（2018），房颤是卒中的独立危险因素，预防房顫引起的血栓栓塞事件是房颤治疗策略中的重要环节，抗凝治疗是预防和减少房颤所致脑卒中的有效手段。《心房颤动：目前的认识和治疗的建议》（2018）推荐CHA2DS2-VASc评分≥3分的女性房颤患者应长期接受抗凝治疗，在抗凝药物选择中，如无新型口服抗凝药（NOAC）的禁忌，可首选NOAC，也可选用华法林抗凝。第1天，该患者拒绝抗凝治疗，要求口服阿司匹林肠溶片，选择抗血小板药物治疗不适宜。后经过临床医生与药师反复强调阿司匹林预防房颤所致卒中的抗栓效果不及抗凝药物，不推荐抗血小板治疗用于房颤患者血栓栓塞的预防，第4天患者同意进行抗凝治疗。

华法林是一种常用的口服抗凝药物，能通过抑制依赖维生素K的凝血因子活化，防止血栓形成，抑制血栓的脱落，减少栓塞发生。但华法林的治疗窗较窄，治疗强度控制不当会导致出血或无效抗凝，且其抗凝效果容易受到很多因素的影响，如饮食、合用药物、合并疾病等，在不同情况下所需要的华法林剂量是不同的，要求患者必须定期监测凝血酶原时间（PT）以调整用量，使INR稳定在2～3之间，才能发挥最大的抗凝作用，同时降低出血等并发症。由于该患者高龄、出入不便，不能定期抽血监测INR，用药依从性差，且该患者无NOAC的禁忌证，所以选择NOAC进行抗凝治疗。患者肌酐清除率为31.1 mL/min，临床药师建议选用利伐沙班片进行抗凝，但由于经济原因患者选择达比加群酯胶囊，于是第4天停阿司匹林肠溶片0.1g po qd改为达比加群酯胶囊110 mg po Bid进行抗凝治疗。

2.2    新型口服抗凝药物的更换    达比加群酯是前体药物，在血浆和肝脏中经酯酶水解后成为其活性形式达比加群。达比加群是一种新型的、合成的直接凝血酶抑制剂，具有高度选择性，可以竞争性结合凝血酶与纤维蛋白的结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布的最后步骤，防止血栓形成。达比加群不经肝细胞色素P450酶代谢，因此经P450酶代谢的药物不会影响达比加群的安全性和有效性，与其他药物和食物的相互作用也较少。达比加群酯的血浆蛋白结合率为35％，血浆清除半衰期为12～14 h，规律用药后3 d可达到稳态血药浓度。达比加群酯80%以原型的形式经肾脏排出，20%以葡萄糖醛酸的形式经肝脏由胆汁排出，因此肾功能不全会显著增加达比加群酯的血药浓度[5-7]，从而导致患者出血风险升高。本例患者入院时肌酐清除率为31.3 mL/min，因此临床药师及时提醒医生加强肌酐监测，并注意患者服药过程中有无鼻黏膜出血、血尿、胃肠道出血、贫血或血红蛋白降低等不良反应，加强对患者的药学监护。《心房颤动：目前的认识和治疗的建议》（2018）不推荐肌酐清除率为15～29 mL/min的患者使用达比加群酯。该患者第8天肌酐清除率降为27.0 mL/min，故停达比加群酯胶囊110 mg po Bid改为利伐沙班片10 mg po qd继续进行抗凝治疗。

利伐沙班是一种直接的、特异性的凝血因子Xa抑制剂，通过可逆性与Xa因子活性位点结合而抑制其活性。利伐沙班口服吸收迅速，吸收入血后90%以上与白蛋白可逆性结合，约2～4 h后即可达到最大血药浓度。利伐沙班在体内经肝脏和肾脏双重消除，其中2/3经肾脏消除，1/3经肝脏消除，血浆清除半衰期为5～9 h，老年患者的半衰期延长，约为11～13 h[8]。《心房颤动：目前的认识和治疗的建议》（2018）对肌酐清除率<30 mL/min的患者建议慎用利伐沙班（15 mg，qd）。第8天该患者肌酐清除率为27.0 mL/min，第12天肌酐清除率为32.9 mL/min，医生根据患者肾功能调整利伐沙班片剂量为10 mg po qd。但临床药师未找到10 mg po qd利伐沙班片用于房颤患者卒中预防的循证医学依据，建议改为利伐沙班片15 mg po qd或华法林进行抗凝治疗。

3    小结

阿司匹林在房颤患者的脑卒中预防的疗效一直饱受争议，近几年各国的房颤管理指南均不推荐阿司匹林单药用于房颤患者的卒中预防。可替代传统抗凝药物的新一代抗凝药物，主要包括直接凝血酶抑制剂如达比加群酯、直接Ⅹa因子抑制剂如利伐沙班等，其具有阻滞凝血瀑布的特异性高，较少与药物及食物发生相互作用，以及剂量固定、不需要常规监测抗凝指标等优点[9]。达比加群酯80%经肾脏排泄，利伐沙班约33%经肾脏排泄。本例患者为房颤合并慢性肾脏病，CHA2DS2-VASc评分为4分，HAS-BLED评分为2分，肾功能中、重度受损，住院期间出现肌酐进行性升高，肌酐清除率在30 mL/min左右浮动。入院时医生建议进行抗凝治疗，但患者拒绝接受抗凝药物治疗，要求口服阿司匹林肠溶片抗栓。后经过临床药师的用药宣教后，患者同意使用NOAC进行抗凝治疗。由于患者肌酐清除率为31.1 mL/min，临床药师建议选用利伐沙班片进行抗凝，但由于经济原因患者首先选择了达比加群酯胶囊，因此该患者停阿司匹林肠溶片改为达比加群酯胶囊。后又因肌酐清除率进行性下降，停达比加群酯胶囊改为利伐沙班片10 mg po qd。但临床药师未找到10 mg po qd利伐沙班片用于房颤患者卒中预防的循证医学依据，因此建议改为利伐沙班片15 mg po qd或华法林进行抗凝治疗。临床药师在患者用药期间密切关注患者肌酐变化情况，为患者更换NOAC提供了参考依据。

合理的抗凝治疗是预防房颤相关脑卒中的有效措施，在选择抗凝药物时，不仅要考虑相应的适应证、患者的相关临床因素，同时也要考虑不同药物的药学特性及患者的个人意愿。临床药师不仅要关注药物使用是否合理有效，更要关注患者用药安全性的问题。在工作中既要协助医生把握主要的治疗原则，依据相关指南与专家共识的推荐进行合理药物治疗，也要不断关注患者的病情进展，根据患者具体情况变化及时协助医生调整药物治疗方案，做好相关的药学监护，保证用药安全。

综上所述，临床药师积极参与患者的治疗过程，有利于充分发挥药学优势，协助医生为患者制定个体化给药方案，提高了患者用药的依从性，可以避免或减少药物不良反应，从而提高临床合理用药水平，为安全用药提供保障，体现出临床药师参与药物治疗的重要性及必要性。

参考文献

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（收稿日期：2022-12-07）