基于中药复方治疗心肝阴虚证甲状腺功能亢进症用药规律研究*

王燕俐，方朝晖，赵进东，方妍妍

1 安徽中医药大学第一附属医院 安徽合肥 230031

2 安徽中医药大学新安医学教育部重点实验室 安徽合肥 230031

甲状腺功能亢进症（Hyperthyroidism）简称为“甲亢”，是由于甲状腺激素合成和分泌增加，导致神经、消化等系统兴奋性增高，机体代谢功能亢进为主要表现的临床综合征[1]。甲亢的分类中，以Graves病（Graves’ disease，GD）最为多见，占所有甲亢患者的80%，又称毒性弥漫性甲状腺肿，对身体多器官和多系统造成伤害，以女性患者多见，20～50岁人群多发[2]。甲亢可影响机体多个系统，会致甲亢性心脏病、肝功能异常等，可伴有心悸胸闷、夜寐不安、急躁易怒等症状，中医药可以通过诊治结合调节人体，改善患者临床证候，具有明显优势特色。本研究基于数据挖掘技术，分析归纳中药复方治疗心肝阴虚证甲状腺功能亢进症用药规律研究，为临床诊疗提供参考经验。

材料与方法

1 资料来源

本研究所选211例甲状腺功能亢进症患者病例来源于2012年9月—2021年12月期间安徽中医药大学第一附属医院内分泌科住院部及门诊且采用中药复方治疗的心肝阴虚证甲状腺功能亢进症患者就诊处方。判断临床疗效依据为患者自觉症状及体征具有好转、明显好转、消失或实验室检查结果有向愈变化，其中主要临床症状及体征包括心悸烦躁、多食便多、消瘦多汗、舌手震颤、倦怠乏力、甲状腺肿大震颤及血管杂音或眼睛突出、胫前粘液性水肿等。本研究所选病例治疗后主要症状及体征均有好转。

2 入组标准

2.1 甲状腺功能亢进症诊断标准 参照《甲状腺功能亢进症基层诊疗指南》（2019版）[3]的制定标准：①高代谢症状症状和体征；②甲状腺肿大，少数患者无甲状腺肿大；③实验检查：TT3、FT3、TT4、FT4水平增高，TSH水平降低。具备以上3项，并除外非甲亢性甲状腺毒症，诊断即可成立。

2.2 心肝阴虚证诊断标准 参照《中医内科学》（人卫第三版）[4]、《中药新药临床研究指导原则》[5]制定心肝阴虚证：颈前肿大，心悸不宁，心烦多汗，少寐多梦，手指颤动，眼干目眩，倦怠乏力。舌质红，脉弦细数。

2.3 纳入标准 ①符合心肝阴虚证甲状腺功能亢进症诊断标准的病例；②年龄范围：纳入年龄范围≤60岁；③有完整的研究病历，包括患者姓名、年龄、性别、西医诊断、中医证候诊断、处方中药等完整信息；④随访或者复诊时评估治疗后的效果为临床有效或显效。

2.4 排除标准 ①存在其他严重合并症或并发症的患者，如恶性高血压、严重心脑血管疾病、恶性肿瘤等；②甲亢危象患者；③肝肾功能严重受损及患有心脑血管疾病患者；④妊娠期或哺乳期的妇女；⑤患者未能按照医嘱坚持中药治疗者。

3 研究方法

3.1 建立数据库及规范数据 本研究将中医复方治疗的心肝阴虚证甲状腺功能亢进症患者的姓名、性别、年龄等基本信息录入我院的临床科研一体化系统，建立医案数据库，由两名工作人员录入，1名工作人员负责录入，另1名工作人员负责核对数据，以保证数据的真实性和准确性。

3.2 数据处理与挖掘 根据2020年版《中华人民共和国药典》[4]对中药的别名以及同类药物进行统一规范化处理，中药别名、俗称以及不同加工、炮制方法进行统一，例如，云茯苓记为茯苓，炒枳壳记为枳壳，酒茱萸记为山茱萸等。通过Microsoft Excel 2010对数据进行频数、频率、年龄等进行描述性统计，通过IBM SPSS Modeler18.0对中药间的关联分析，进一步绘制复杂网络图，利用中药复方配伍无尺度网络规律分析得出核心处方，分析中药复方治疗心肝阴虚证甲状腺功能亢进症的用药规律特点。

结 果

1 患者临床资料

本次研究纳入的211例心肝阴虚证甲状腺功能亢进症患者中，女158例（74.9%），男53例（25.1%）。平均年龄（44.96±10.21）岁，年龄最小的患者20岁，年龄最大的患者为60岁。

2 药物使用规律

2.1 中药频次分析 本次研究中使用中药262种，总频数为4097次。频次较高的药物为茯苓、白芍、生地黄、柴胡使用频率＞50%，其中茯苓最为常用，在处方出现频次高达129次，使用频率为61.14%。其余频次＞50次，频率超25%的中药共计23味，见表1。

表1 高频药物汇总（频率≥25%）

表2 高频药物二阶关联规则分析

表3 高频药物三阶关联规则分析

2.2 药味性味分析 对本次研究纳入的211例心肝阴虚证甲状腺功能亢进症患者所用的中药四气五味进行统计分析，绘制相应的图表，见图1、图2。结果 显示，药性以温、平、寒为主，分别为1139次、883次、768次；全部五味属性使用情况，结果显示频次排序为：甘、苦、辛、酸、淡、咸、涩。

图1 中药复方四气雷达图

图2 中药复方五味雷达图

2.3 药物归经分析 对本次研究纳入的211例心肝阴虚证甲状腺功能亢进症患者所用中药的药物归经进行统计分析，绘制相应的图表，见图3。结果 显示，使用中药药物归经频次最高的为肝经，达2011次，其余归经频次从高至低排列依次为：肺经、心经、脾经、肾经、胃经、大肠经、膀胱经、小肠经、三焦经、心包经。

图3 中药复方归经雷达图

2.4 复杂网络分析 根据频次较前的中药进行数据挖掘分析获得核心处方，共11味药物，分别为茯苓、生地黄、白芍、当归、柴胡、麦冬、夏枯草、远志、黄芪、桂枝、茯神，见图4。

图4 药物复杂网络

2.5 关联规则分析 通过IBM SPSS Modeler18.3对前20味高频药物进行关联规则分析。二药关联中设定置信度＞90%，支持度＞80%的代表性药对关联有9个，三药关联中设定置信度＞90%，支持度＞70%的代表性药组有25个。

2.6 聚类分析 通过IBM SPSS Statistics28对前20味高频药物进行聚类分析，使用组间平均连接的聚类方法，得到高频药物聚类分析图（见图5）。可聚为7类分别是C1：酸枣仁、远志，茯神，麦冬，浮小麦，白术，炙甘草，陈皮，川芎；C2：柴胡，栀子，夏枯草，牡丹皮；C3：丹参；C4：白芍，当归；C5：黄芪，桂枝；C6：生地黄；C7：茯苓（见表4）。

图5 高频药物聚类分析树状图

表4 高频药物聚类分析结果

讨 论

甲状腺功能亢进症在中医学归属于“瘿病”“瘿气”范畴。甲亢的形成是由多种因素导致的，其中包括先天不足之体质因素，后天失养包括情志失调、饮食不节、水土失宜致使气、痰、瘀等病理产物生成，病久伤及五脏。现如今经济发展迅猛，生活节奏加快，工作生活压力大负担重，易导致紧张刺激，从而引起神经-内分泌功能失衡，尤以女性人群多见。临床上甲亢患者在未系统治疗前，多伴有易发怒、急躁等表现[5]。《素问》中记载：“木郁达之，木郁发之……”说明了肝属木主疏泄喜条达。《柳州医话》中记录：“七情之病必于肝起”，亦知情志之病首先伤肝。患者情志不畅多因气机郁滞，饮食失节导致脾失健运水液停聚，痰火内生，病久可见肝火旺盛，火旺浊痰，交于颈前则表现为瘿肿，凝聚于眼目则见眼球突出。火炎于上，易引动肝火，则见情绪急躁，头晕目眩，火盛日久则耗伤津液，扰乱心神，可见夜寐不安，心慌气短多汗等阴虚火旺临床证候[6]，本次研究所探讨的心肝阴虚证属甲状腺功能亢进症的常见证型之一。随着甲亢病久伤及肾，肾精亏损，肾阴不足可见手心汗出，夜间盗汗，甚者影响女子月经周期及经量。本病病位在肝脾，病久累及脏腑心肾。病初多实，见肝火炽盛，气滞痰瘀，日久损伤肝阴及心阴，由实致虚，可见气阴两虚证候。临证时需考虑审因论治，常治以健脾宁心、柔肝滋阴、益气养血、行气利水，疗效颇佳。

本次研究统计分析数据发现，频次超过50次，频率超过25%以上的药物有23味。其中频次超过90次的药物分别是茯苓、白芍、生地黄、柴胡、丹参、当归、黄芪、桂枝、夏枯草、麦冬。主要为养心益气，疏肝养血的药物，极大改善患者心慌急躁，以及因基础代谢增高导致的疲乏少气等问题。《素问·五运行大论篇》中记载：“气有余……制己所胜……侮所不胜；若其不及……侮而乘之……己所胜，轻而侮之”，木克土，土为木之所胜，肝木亢盛则克脾土，同样脾虚则肝木易乘之，可见肝脾的相互影响。分析发现茯苓使用频率最高，茯苓味甘、淡、平，归于心、脾、肾经，具有健脾宁心，渗湿利水之功效。补而不惧利而不猛，湿祛痰化，不易痰瘀互结，本品亦是心经要药，“善敛心气之浮越以安魂……泻心下之水饮……除惊悸”，遂对于表现为下肢水肿、睡眠欠佳、心慌等证候的患者效果较好。

通过本次研究发现，常用药物茯苓、白芍等，药物性味合参，以温、平、寒为主，药味以甘、苦、辛为多，归经以肝经为主，其余依次为肺经、心经、脾经等。温性药具有行气活血通络的作用，温性药以辛味为主，辛味药为阳，行气散结；苦味药为阴，能泄燥热，与寒药配伍可清肝泻火，与温药配伍燥湿化痰。甘味药可补可缓，用以益气健脾，疏肝理气。甲状腺生理上以肝为主，是少阳经脉循行路线[7]，治疗上同样以肝经为主。肝左升，肺右降，肝有病，所胜为脾，需兼顾肺脾。甲状腺疾病与情绪关系密切，张景岳《类经》中谓：“情志之伤……虽五脏各有所主……则无不从心而发”，可见心经也与甲状腺有密切关系。

本次数据挖掘研究得出核心处方体现了宁心、健脾、滋阴、柔肝、活血、疏肝、散结、行气、安神等功效。肝为厥阴之脏，足厥阴肝经“起于大指丛毛之际……属肝，络胆……上贯膈，布胁肋……循喉咙之后，上入颃颡，连目系，上出额”，循行经过的脏腑多且经过甲状腺生理解剖位置，其生理或病理变化均可受到肝脏的影响。临证中需注重调理肝脏，白芍味酸而苦，归肝脾经，善于平抑肝阳，敛阴止汗，柔肝止痛，养血调经之效，是治疗甲亢的常用药物之一。张锡纯曾说：“白芍其味酸……能入肝以生肝血，又善泻肝胆之热”，陈士铎在《本草新编》中记载“终因肝气之不足，郁气乃得而结之……芍药利其肝气，肝气利，郁气舒”，证实了白芍养肝解郁效果佳。现代药理学研究表明白芍主要成分白芍总苷（TGP）具有保护肝脏、抗炎镇痛等作用，可以减轻炎症对于甲状腺的破坏作用[8]。生地黄味甘、苦、寒，归心、肝、肾经，具有养阴生津，清热凉血之效，配伍黄芪、麦冬，益气养阴功效甚佳，适用于甲亢气阴两虚者。

根据关联分析数据可以看到，在二联关系分析常用药对中远志-酸枣仁的支持度和置信度均是最高的，远志具有安神益智、交通心肾、祛痰消肿功效，《名医别录》记载：“定心气，止惊悸，益精，去心下膈气、皮肤中热、面目黄”以及《本草再新》记载：“行气散郁，并善豁痰”，对心动过速、震颤痉挛有改善作用。远志中的三萜皂苷类等化学成分可以抗炎抗抑郁，改善睡眠，增强免疫功能等多种作用[9]。酸枣仁性甘、酸、平，归肝、胆、心经，具有养心不甘，宁心安神，敛汗生津之效，《本草纲目》明确记载：“熟用疗胆虚不得眠，烦渴虚汗之证，皆足厥阴药也，专以为心家药”，《本草再新》记录：“平肝理气，润肺养阴，温中利湿，敛气止汗，益志”，《名医别录》曰：“主烦心不得眠……血转久泄，虚汗烦渴，补中，益肝气，坚筋骨，助阴气，令人肥健”。两药相须为用，共同作用于改善因为甲状腺激素水平升高，新陈代谢加快产热增加导致的心律失常、怕热多汗等甲状腺毒症表现。除此之外，还多见见浮小麦-麦冬，浮小麦-炙甘草、浮小麦-茯苓以固表止汗药与宁心养阴药配伍，茯神-酸枣仁、茯神-麦冬以利湿消肿药配伍养阴安神药物，远志-茯神、远志-炙甘草、远志-麦冬为养心安神药配伍补益药，为临床常用药物配伍。在三联关联分析中，茯神-酸枣仁-远志药组的支持度最高为78.77%，远志-麦冬-茯神置信度最高为95.45%，使用较高药组还包括酸枣仁-麦冬-远志，远志-酸枣仁-浮小麦等。上述药组出自天王补心丹加减，针对于心肝阴虚证甲亢，灵活运用天王补心丹加减化裁可以极大改善临证证候。天王补心丹出自《校注妇人良方》卷6：“心经血虚，心神烦躁，颊赤头痛，眼涩唇干，口舌生疮，神思昏倦，四肢壮热……肢体酸疼，心怔盗汗，肌肤日手”，具有交通心肾，使水火相济之效。根据药对及药组关联分析结果体现了补益药、安神药、健脾利湿等药对配伍可以改善甲亢患者的心肌功能。

聚类分析结果获得，高频药物聚类共7类。C1由酸枣仁、远志，茯神，麦冬，浮小麦，白术，炙甘草，陈皮，川芎药味组成，具有滋阴降火，宁心安神之效，此方组为依据天王补心丹、酸枣仁汤加减而成，可以改善甲亢患者心悸烦躁、失眠健忘等症。酸枣仁汤出自张仲景的《金匮要略》，酸枣仁生心血，养肝血，致使血不虚则阴能涵阳；茯苓利湿健脾，三焦无阻阳能入阴；川芎通调肝血疏肝气，血畅则安神；酸枣仁、川芎辛散酸收并用，体现顾全肝脏体阴用阳之性[10]。C2由柴胡，栀子，夏枯草，牡丹皮药味组成，具有清肝泻火，消瘿散结之效，以栀子清肝汤加减运用，改善患者性情急躁易怒的证候。《诸病源候论》记录：“瘿者，由忧患气结所生”，肝气生发，若素体情志失调，肝失调达，疏泄失司，气滞不畅致血瘀，日久化火，肝火旺盛，或热扰心神；或肝火及胃，消谷善饥；或肝旺乘脾，脾失健运，大便便溏，脾虚乏力；火炙痰聚，痰阻血脉以致痰、气、瘀交至颈前一侧或两侧肿大[11]。柴胡为疏肝解郁常用药之一，柴胡可以畅达少阳木气，也是肝经的引经药可使诸药归于肝经。栀子、牡丹皮配伍以清泻肝火，有研究发现牡丹皮中的丹皮酚可以抗心律失常，对于改善甲亢患者心慌胸闷具有一定作用[12]。夏枯草有清肝明目，散结消肿功效，《本草图解》记载：“独入厥阴……消瘰疬，散结气，止目珠痛。夏枯草补养厥阴血脉，能疏通结气”，现代药理研究发现夏枯草具有免疫调节作用，延缓甲状腺疾病进展作用[13]。C3由丹参组成，丹参性味苦，微寒，归心肝经，具有祛瘀生新，活血不伤正之效，古人常说“一味丹参散，功同四物汤”，可以调理因甲状腺激素水平紊乱所导致的月经失调经量减少的表现。丹参善于清心除烦安神，现代药理学研究表明[14]丹参提取物甲状腺功能亢进心脏损伤具有明显保护作用，进一步加强宁心安神之效。C4由白芍和当归药味组成，肝藏血主疏泄，助气血运行，两药相配为辛酸相合，养血而敛阴，是经典方四物汤、逍遥散等核心药物，缓解因甲亢日久，耗伤阴津，以致心肝阴虚之候。现代网络药理学研究表明，白芍和当归可以调节脂类代谢、神经元系统、免疫系统、血液循环等多个作用过程[15]。C5由黄芪-桂枝药物构成，为《金匮要略》中黄芪桂枝五物汤的核心药物，其中黄芪益气固表、健脾消肿，生津养血之效，桂枝可助心阳，通血脉，止悸动，平降冲气。两药配伍可以益气通痹，助阳行气，保护心肌功能。C6为生地黄，可清热养阴生津，考虑甲亢患者新陈代谢增加，易出现多汗怕热口渴，可予以改善。C7为茯苓，茯苓健脾利湿，宁心安神贯穿于甲亢治疗全过程，适用于痰饮阻滞，脾虚诸证，心悸失眠等临床表现。

5 不足与展望

综上所述，本研究以中医思维诊治模式依据甲状腺功能亢进症及心肝阴虚证设立纳入标准及排除标准，基于数据挖掘技术分析总结了中药复方治疗心肝阴虚证甲状腺功能亢进症用药的关联与规律，显示治疗过程中以健脾宁心，疏肝滋阴为主，为临床实践提供可信的参考依据。然而，本研究还存在一定局限性，存在样本量不足，数据挖掘方法不够全面等问题，后期还需要涉及前瞻性研究方案，总结中医药治疗心肝阴虚证甲亢经验。