自闭症患者记忆损伤的研究进展

钱宁 江滨瀚

（1. 成都市武侯区望江路社区卫生服务中心，四川 成都 610044；2. 威远县镇西镇卫生院，四川 内江 642453）

自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorder，ASD，简称“自闭症”）是广泛性发育障碍的一种代表性疾病[1]，具体表现为沟通障碍、社交障碍、狭隘的兴趣和刻板的重复行为[2]。在过去二十年中，ASD 的患病率呈现上升趋势，目前ASD 的全球患病率为1%～2%，其中男性多于女性[3-5]。近年来，许多研究表明，ASD 患者也表现出多方面的记忆损伤，这也会影响ASD 核心症状[6-10]。因此，研究自闭症患者记忆损伤的影响因素和治疗方法具有重要意义，有望通过改善ASD 患者记忆能力进而减轻ASD 患者的核心症状，提升患者及其家属的生活质量。本文则综述了ASD 患者记忆损伤的神经心理学因素及其相关的治疗方法。

1 自闭症患者记忆损伤的种类

1.1 前瞻记忆（Prospective memory）

前瞻记忆是指在未来的适当时间或适当情况下记住执行预定动作的能力[11]。前瞻记忆可分为两种类型：基于时间的前瞻记忆和基于事件的前瞻记忆。一项针对ASD 患者的相关研究结果表明[12]：正常对照组和ASD 患者基于事件的前瞻性记忆表现并无明显差异；而ASD 患者与正常对照组相比，其基于时间的前瞻性记忆力表现显著下降。这表明自闭症患者基于时间的前瞻性记忆受损，而对于基于事件的前瞻性记忆可能未发生改变；但是，基于事件的前瞻性记忆未发生明显改变可能是由于ASD 患者在实验室表现与日常表现不同，进而出现了一定的偏差。2017 年发表的一项荟萃分析表明，ASD 中基于时间的前瞻记忆显著受损，但基于事件的前瞻记忆仅轻微受损[13]。因此，关于ASD 患者基于事件的前瞻记忆是否发生改变仍需更多良好设计的研究。

1.2 工作记忆（Working memory）

工作记忆是一种对信息进行暂时加工和贮存的容量有限的记忆系统，是认知心理学提出的有关人脑中存贮的信息的活动方式[14]。发达国家已经有大量的研究记录了高功能ASD 患者的工作记忆障碍，其中，有研究探究高功能ASD 患者的工作记忆表现，发现在工作记忆评价中，即使消除了言语反应的影响，高功能ASD 患者工作记忆也会受到损害；而且任务的复杂性和认知负荷也可能影响高功能ASD 患者工作记忆的表现[15]。此外，关于普通ASD 患者工作记忆障碍的研究发现，更多的ASD 儿童的空间工作记忆受损，但他们的言语工作记忆似乎仅受到轻微影响[16,17]。

1.3 即时和延迟记忆（Immediate and delayed memory）

Minshew 等人的一项研究发现，ASD 患者对面部和家庭场景以及空间工作记忆的即时和延迟记忆受损；此外，当ASD 患者被问及过去不同时期发生的家庭事件，包括时间、地点以及对他人信仰、意图和动机的推断时，他们在延迟记忆方面的表现比正常对照组差很多[18]。Plaisted 等人表明，ASD 患者难以识别他们见过的人脸，因为人脸识别是一种复杂的空间配置刺激，但ASD 患者缺乏处理此类复杂刺激的能力；类似地，回忆过去发生的事情是一种复杂的刺激，但ASD 患者对复杂事件的信息编码较少，因此表现出明显的记忆受损[19-21]。

2 自闭症患者记忆损伤的神经心理学因素

关于自闭症患者记忆丧失的神经心理因素有很多研究，但其发病机制尚不清楚。目前，一些理论被广泛接受，如早期发育过程中大脑体积增大、免疫系统异常、氧化应激反应和兴奋/抑制信号失衡。这些异常主要与基础分子缺陷、大脑结构缺陷和大脑皮层区域之间的连接网络缺陷有关。同时，早期环境暴露的影响也不容忽视。

2.1 基因缺陷

自闭症患者的记忆下降可能与基因的表达有关。Esther 等人在2014 年进行的一项研究发现，记忆丧失与异常染色质结构重塑相关[22]。随后，Vogel-Ciernia 等人证实了这种异常与神经元Brg1/hBrm 相关因子（Neuron-specific Brg1/hBrm Associated Factor，nBAF）有关，并认为nBAF 在正常人的大脑发育中起着关键作用，但亚单位突变发生在ASD 患者中，突变甚至位于p-BAF、esBAF、npBAF 和nBAF[23]。因此，遗传突变引起的神经元染色质异常重塑应被认为是ASD 记忆损伤的重要部分。

2.2 蛋白质缺陷

基于蛋白质的变化包括脆性x 智力低下蛋白（Fragile X mental retardation protein，FMRP）蛋白缺失和相关RNA 翻译调控缺失[24,25]、葡萄糖转运蛋白亚型3（Glucose transporter 3，GLUT3）缺陷[26]、神经连接蛋白-1（Neuroligin-1，NL-1）缺陷和钠氢交换6（Sodium-hydrogen exchanger 6，NHE6）蛋白缺陷[27,28]，所有这些都会影响突触信号的传递，最终导致自闭症患者的记忆下降。

2.3 结构异常

自闭症患者的记忆下降也可能与神经发育障碍有关。一些研究表明，组蛋白h2a.z 的缺失可导致神经前体细胞增殖增加，但神经元分化降低，一旦出现这种病理发育，大脑回路的形成则可能会发生改变，最终导致ASD 和精神分裂症等神经发育障碍[29]。同样，小脑浦肯野细胞的选择性丢失和小脑萎缩与ASD 的记忆受损相关[30]。同时，一项研究发现，S940 和T906/T1007 位点的KCC2磷酸化障碍通过影响细胞内氯化物浓度导致γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的长期去极化，最终导致个体的神经发育障碍并影响记忆功能[31]。

2.4 环境因素

ASD 动物模型实验表明，早期暴露于poly(I:C)的大鼠存在记忆障碍，这可能是因为poly(I:C)介导的神经炎症和额叶皮层和海马中记忆相关基因的表达改变[32]。此外，如果大鼠在早期暴露于丙戊酸（Valproic acid，VPA），与信号转导相关的经典Wnt/b-catenin 通路被上调，使记忆损伤更为可能[31,33]。临床研究则发现产前接触VPA 的儿童更可能患有ASD 和记忆障碍[34]，妊娠期或婴儿期早期的病毒感染被认为是ASD 患者记忆丧失的重要因素[35]。甚至有研究报告称，空气中的有害物质，如PM2.5 和涉及NO 和NO2 的交通相关空气污染，对儿童中枢神经系统的神经发育产生负面影响，增加ASD 记忆障碍的风险[36,37]。

3 自闭症患者记忆损伤的治疗

目前，ASD 患者记忆受损的治疗策略主要包括社会干预、临床治疗和其他替代治疗。然而，具体的治疗方法还没有标准化，通常会根据个人症状进行个性化治疗。

3.1 社会治疗

3.1.1 行为干预

尽管目前针对ASD 患者的行为干预方法很多，甚至已经成为ASD 的主要治疗方法，但主要针对ASD 记忆损伤的行为干预方式很少，其中最重要的是戏剧干预。近年来，SENSE 模型（Stress，Exercise，Nutrition，Sleep，Experience）已被用于通过戏剧游戏、角色扮演练习、即兴表演和角色发展方式来改善即时记忆和延迟记忆[38]，使ASD患者能够加强与社会中其他成员的互动以及与他人的模拟练习，这有助于ASD 患者了解他们在现实世界中的角色。重要的是戏剧干预的最终目的不是技能教学，而是让自闭症患者更加主动和积极[39]。结果表明，戏剧干预确实有助于提高ASD青少年的社会认知和行为技能[38]。一些ASD 青少年在干预后再次寻求这种治疗的意愿和回忆以前参与者的能力得到了提高，这表明他们处理复杂刺激（如面部识别）的能力得到提高。同时，在一个戏剧性的ASD 干预项目中，参与者学习了各种行为和行为技能，这些技能显著提高了他们的社交、沟通、认知和互动能力[40]。

3.1.2 环境富集

环境富集是一种在实验室模拟刺激性生活方式的环境，指的是包括添加各种纹理、大小和形状的无生命物体在内的居住条件[41]。一项通过环境富集对小鼠进行生物行为干预的试验发现，环境富集能有效改善ASD 小鼠模型的代谢和行为健康[42]；有研究直接指出丰富环境可以提高ASD小鼠的学习[43]和记忆能力[44]。但是研究表明环境富集对于ASD 的治疗也不是绝对有效，在可预测的环境中饲养可防止暴露于孤独症危险因素的动物出现过度情绪化的特征；同时证明，即使环境富集的情况下，不可预测的环境也是可以导致负面结果的[45]。多年来，通过环境富集增加对人类神经系统状况的各种动物模型的感觉刺激，已经被证明可减少ASD 症状的表现，环境富集作为ASD 患者记忆下降治疗的临床试验已经开始推广[46]。

3.2 临床治疗

3.2.1 药物治疗

现阶段临床上没有彻底治疗ASD 的药物，通常使用抗精神药、抗抑郁药等改善自闭症的相关症状，从而辅助ASD 患者康复。美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）已经批准且已经用于ASD 儿童治疗的有利培酮和阿立哌唑，这两种非典型抗精神药物主要针对ASD激惹症状，但是在模型实验中发现利培酮和阿立哌唑可能通过提高前额叶皮质和海马树突棘密度来改善VPA 诱导的ASD 小鼠的记忆障碍[47]，同时在临床对照实验中这两种药物也被证实可以局部改善ASD 患者的记忆功能[48]。此外，FDA 在2018 年授予突破性疗法的新药balovaptan 有望改善ASD 的核心症状[49]，或许同时能改变对ASD记忆下降状况，但是由于没有足够的有效性数据来支持继续三期临床试验，balovaptan 的三期临床试验终止。截至目前，尚无针对性药物用于自闭症核心症状以及改善记忆力。

除FDA 已经批准的自闭症药物外，目前临床试验中的主要用于ASD 治疗的药物还有mGluR调节剂、GABA 受体激动剂、mTOR 抑制剂和催产素，此四类药物单独使用均可以通过增强自闭症患者脑内GABA能神经传递来纠正其脑内兴奋性/抑制性失衡，从而改善其记忆障碍[50]。临床联合用药也可改善记忆功能，例如茄呢醇与标准药物阿立哌唑、西酞普兰、多奈哌齐、美金胺联合使用则可改善认知缺陷、生化改变，降低炎症介质水平和氧化应激，显示出神经保护潜能。

同时，在诱导自闭症小鼠实验中发现还有许多未来有望用于临床研究的自闭症潜在药物：二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic Acid，DHA）[51]、芬戈莫德以及赛莱克等可以增加了海马 p-CaMKII 蛋白和p-CREB 蛋白，改变BDNF-AKTBcl-2 信号通路，以及抑制caspase-3 的活动，还可以减少细胞凋亡、间接防止神经元细胞丢失，从而改善记忆障碍；姜黄素和白藜芦醇等则可以通过抑制氧化亚硝化应激、线粒体功能障碍、TNF-a 和MMP-9 在PPA 诱导的ASD 大鼠中的表达，恢复了ASD 表型的核心和相关症状[52,53]；舒林达克等则可以通过提高糖原合酶激酶3b 的表达并降低b-连环蛋白的表达，从而下调了经典的Wnt/b-连环蛋白信号通路来改善记忆能力；维生素D 和维生素B 等可以增加抗炎能力、减少线粒体损伤等来改善记忆能力[33]。

3.2.2 细胞刺激治疗

目前用于ASD 患者细胞水平的治疗主要包括经颅磁刺激和经颅直流电刺激。研究认为经颅磁刺激可以通过恢复兴奋性/抑制性失衡来调节突触可塑性和伽马振荡来改善ASD 患者记忆能力[50]，同时已有证据支持其临床可行性，但是具体结果仍需等待临床试验的完成[54]；同样的，有研究指出经颅直流电刺激有望诱导ASD 相关神经元活动的改变和管理[50]，进而改善其症状，然而还需审批以及进一步临床试验。

3.3 其他治疗

3.3.1 传统草药治疗

采用传统中医理论对ASD 患者进行中医学中独有的“辨证论治”，通过分析不同ASD 患者的症状、深入致病的本质，针对性的进行中草药辅助治疗。目前常用的中草药有茯苓、人参、菖蒲、五味子、甘草等，方剂有引火汤等[55]，可用于精神神经症精神分裂、失眠以及记忆减退等症状，且研究发现采用中草药治疗的ASD 患者最终量表评分如自闭症诊断访谈-修订版和自闭症诊断观察表等均有明显提高，记忆障碍也得以缓解。同时，一项日本的研究发现日本传统医学中由七中干草药“横关山”（Yokukansan）在临床上可通过作用于谷氨酸能和5 -羟色胺能神经系统改善ASD 相关症状[56]；一项韩国研究报道指出红参（韩国传统草药）能够改善VPA 诱导的ASD 小鼠的记忆障碍[57]。

3.3.2 传统针灸治疗

现阶段针灸治疗也逐渐成为改善ASD 症状的常用方法。通过ASD 小鼠模型试验，结果表明针刺干预长强穴可能通过上调cx43、cx32、cx36在额叶皮层表达水平、调节PSD-95 蛋白表达等来提高自闭症大鼠的学习记忆能力，采用电针刺激长强穴则可以影响海马CA1 蛋白表达来改善ASD 小鼠的学习记忆能力[58]。同时，有其他研究指出针刺后海、百会等穴位也可以达到类似改善ASD 记忆下降的效果[59]。

3.3.3 传统其他治疗

一项关于自闭症患者功能改善的对照研究指出，德健身心干预，一种中国传统的少林寺治疗方法，包括禅修、身心锻炼、饮食监控和开口四个相互关联的组成部分，可以调畅患者体内“气”的运行，进而改善大脑记忆功能。

4 展望

记忆损伤可以直接影响ASD 患者学习、认知以及交流能力等，但是现阶段对于ASD 患者记忆下降的原因尚不明确，也无针对性治愈的治疗方法而仅有改善症状的方法。就原因而言，现有研究各异，涉及基因、蛋白质以及大脑结构改变等，表明一旦某环节出现异常均可导致ASD 患者记忆下降，因此可为改善ASD 患者记忆下降这一症状提供临床药物治疗新靶点，有利于精准治疗在自闭症治疗中的应用。就治疗而言，目前已批准的能用于ASD 患者记忆改善治疗的药物仅为少数且缺乏针对性。因此，，联合上述机制的靶向药物研发以及对传统医学的应用，可能成为改善自闭症患者记忆力的研究新方向。同时，治疗不能忽略社会性干预，尤其是家庭和学校的帮助，但是在ASD 患者记忆下降的治疗研究中少有提及社会性帮助。

总体而言，尽管关于ASD 记忆下降的机制不明，但是现阶段的机制研究可以为ASD 症状改善的精准治疗提供新靶点，传统医学中的有效药物以及治疗方式也可考虑，社会性干预不容忽视。