髓质海绵肾伴结石的临床诊治

徐刚

髓质海绵肾（medullary sponge kidney，MSK）伴肾结石是一种罕见的先天性肾脏疾病。据报道，MSK 全球发病率约为1/5 000～1/20 000，且通常呈散发性发病[1-3]，其特征为肾髓质中存在多个小的囊性间隙，由集合管扩张所致，该类囊肿可增大直径至1～8 mm，影像学横断面检查呈“海绵状”，且表现为双侧发病[4-6]。目前关于MSK 的确切发病机制尚未完全清楚，但认为与影响肾小管和集合管发育的遗传因素有关[7]。MSK的临床表现是多样的，可从无症状到复发性尿路感染（urinary tract infection，UTI）、血尿、肾结石，甚至肾功能衰竭[8]。MSK 被视为良性疾病，肾结石是其主要并发症之一，可能导致肾盂肾炎、UTI 和终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）。MSK 是双侧疾病，单侧肾切除可以减少结石相关事件发生，但发生ESRD和死亡的风险仍然存在[9]。研究表明，对于存在结石危险因素的MSK 患者，需使用柠檬酸钾进行预防性治疗；对于无结石危险因素的患者，预后往往较好[8]。本文将从MSK 伴结石的发病机制、流行病学、临床表现、诊断、治疗以及与其他疾病的联系展开作一讲座，以期为临床MSK 伴结石的诊治提供参考。

1 发病机制

关于MSK 的发病机制目前尚不清楚，可能与胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）和受体酪氨酸激酶（rearranged during transfection，RET）突变有关[2]。GDNF 与RET 在肾发育中相互作用，如果后肾胚芽没有适当的GDNF诱导，肾单位的下部则无法生长和分化，可能导致肾脏发育异常。当实验性敲除GDNF 时，GDNF 缺失小鼠则表现出肾发育不全[10]。RET 突变在男性患者中少见，但可导致输尿管芽生长失败、肾发育不全或再生障碍，以及远端肾单位发育异常，进而导致囊肿形成，出现肾钙质沉着和远端肾小管酸中毒（renal tubular acidosis，RTA）[1]。

2 流行病学

MSK 伴结石是一种罕见的先天性肾脏疾病，由于其发病率随着诊断方法和人群特征而异，故很难预测。由于MSK 多呈隐匿性发病或无症状，因此诊断率不高[8,11]。MSK 是含钙肾结石复发的常见原因之一。研究表明，肾结石患者中MSK 患病率为12%～20%；而在女性、年龄＜20 岁的反复钙结石患者中，MSK 患病率为20%～30%[2]。文献报道，MSK 伴结石在肾结石患者中的发病率为0.5%～20.0%[12-14]。MSK 伴结石在女性中的发病率高于男性，男女比为1∶2[15]；且在20～40 岁人群中多见，但也有少数儿童或老年患者[16-17]。目前关于MSK 伴结石的遗传因素尚不明确，多数病例被认为是散发性的，而非家族性[7]。但也有一些家族性或遗传性的MSK 伴结石的报道，提示可能存在一些易感基因或突变[8,13]。一项研究发现，编码跨膜蛋白claudin-16 和钙通道TRPV5 基因突变与MSK 伴结石的发生有关[16]。这些蛋白质在调节肾小管中钙、镁转运过程中起着关键作用，其功能障碍可导致肾髓质中囊性间隙形成[17]。环境因素也可能影响MSK 伴结石的发生、发展。一些已知的环境因素包括高钠、高草酸盐、高动物蛋白饮食习惯和水摄入量少等，均可增加尿液中成石盐的浓度和过饱和度，从而促进肾结石的形成[7,12]。此外，一些药物或化学物质也可能与MSK 伴结石有关，如抗生素、利尿剂、维生素C、乙二醇等[8,17]。

3 临床表现

MSK 伴结石的临床表现是多样的，可从无症状到有严重的症状[12]，最常见的症状是复发性UTI，其发生率高达50%[8]。UTI 通常由肠道细菌引起，如大肠杆菌、克雷伯菌、变形杆菌等[17]。UTI 可导致尿频、尿急、尿痛、腰背部不适等症状，并可引起肾盂肾炎、败血症等严重并发症[8]。血尿是MSK 伴结石另一种常见临床表现，其发生率约为30%[12]。血尿可为镜下血尿或肉眼血尿，通常与肾结石或UTI 有关。血尿可持续数小时至数天，并可自行消退，亦或需要治疗[17]。肾结石是MSK 最常见的并发症之一，其发生率为60%～80%[8,12]。Fabris 等[16]对MSK 患者的结石成分进行化学分析，结果显示67%为磷酸钙结石，33%为草酸钙结石。肾结石可导致剧烈的腰部疼痛或腹部绞痛，并可放射至下腹部或会阴部。

4 诊断

MSK 伴结石的诊断主要依赖于影像学检查，同时结合临床表现和实验室检查。由于MSK 伴结石的症状不典型，且与其他肾脏和泌尿系统疾病相似，因此MSK 伴结石常在偶然的影像学检查中发现，如CT 或超声。MSK 伴结石的特征性影像学表现包括肾髓质中存在多个小的囊性间隙，可见“海绵状”外观[17]。肾结石在影像学检查中很容易被发现。目前尚无单一的影像学检查能够完全诊断MSK 伴结石，不同的影像学检查方法各有优缺点：（1）静脉尿路造影（intravenous urography，IVU）能显示肾髓质中的囊性间隙和肾结石，还可以评估肾功能和尿路通畅情况，以及是否存在其他泌尿系统异常等情况。IVU 曾被认为是诊断MSK 伴结石的金标准[1,6]，由于对比剂在肾乳头中聚集，可以观察到“花束样”或“刷子样”的图像，但也存在辐射剂量高、患者对比剂过敏、不能显示非钙化性结石等缺点。（2）CT 能清楚地显示肾髓质的囊性间隙和结石，是诊断和监测MSK 伴结石的重要手段[18]。MSK 伴结石患者的CT 图像特征是肾小盏附近的锥体乳头区有簇状、密丛状、放射状或多发性粟粒状结石，还有一些细节表现如“胡椒盐征”“感染气体影征”“平行征”“众星拱月征”等[19]。多层螺旋CT 较普通CT 更清晰，能提供更高分辨率的薄层轴向图像。研究表明，多探测器CT 是诊断MSK 的有效替代方法之一[18]。在多探测器CT 图像上，MSK 通常表现为肾乳头内的刷状条纹和远端小管的囊性扩张。但CT 检查也存在辐射剂量较高等缺点。（3）超声是一种无创、无辐射、价廉且方便的影像学检查方法，能显示肾髓质中的囊性间隙和肾结石。对于肾乳头充分钙化或填充继发结石的患者，B 超图像仍有其特征性[6]。但超声的缺点是受操作者技术水平和患者体型等因素影响较大，且不能显示尿液中的对比剂[8]。

除了影像学检查方法外，MSK 伴结石患者术中输尿管软镜下肾乳头表现也具有特征性表现[20]，如肾乳头增大、囊性化、肾乳头破溃以及肾乳头切开后可见海绵样组织等，这对于临床诊断也有一定帮助。

然而，MSK 伴结石的确诊还需要综合考虑临床症状和实验室检查。实验室检查涉及尿液分析、尿培养、血生化、血培养等，以评估患者代谢状况、感染情况、肾功能和酸碱平衡等[2]。实验室检查可以发现一些与MSK 伴结石有关的代谢紊乱疾病，如高钙尿症、低柠檬酸尿症、高草酸尿症、高尿酸尿症、低钠尿症等[21-22]。此外，还应与其他可能导致肾钙质沉着和肾结石的疾病进行鉴别诊断，如甲状旁腺功能亢进、肾小管Ⅰ型酸中毒、高蛋白血症、乳碱综合征、结节病等[5]。

关于MSK 伴结石的分型，Forster 等[23]按肾盏及分侧肾受累情况分为4 级：Ⅰ级病变只累及一个肾脏的单一乳头；Ⅱ级病变累及双侧肾脏，但是每一个肾脏只累及一个乳头；Ⅲ级病变累及一个肾脏的多个乳头；Ⅳ级病变累及双侧肾脏，每个肾脏至少一个乳头。

5 治疗

MSK 伴结石的治疗重点是预防和治疗肾结石，及时处理相关并发症。目前尚无特效方法可以根治MSK 伴结石，多数患者为良性病程，仅予保守治疗、定期随访和复查处理。MSK 伴肾结石的保守治疗包括饮食调整、多饮水、药物治疗。其中饮食调整包括增加液体摄入量，减少钠摄入量，限制食用草酸盐含量高的食物摄入；药物治疗包括使用噻嗪类利尿剂（可减少尿钙排泄）或枸橼酸盐（可增加尿枸橼酸盐排泄并降低结石形成的风险）[24]。

对于大负荷结石、导致梗阻的肾结石或有相关并发症（如肾盂肾炎、肾积水等）的患者，外科干预是一种重要的治疗手段，具体适应证可以参考欧洲泌尿外科学会、美国泌尿外科协会、加拿大泌尿外科协会等发布的泌尿系结石治疗指南[25]。对于肾乳头内结石导致的反复腰痛、血尿和UTI 的患者，国内外已有较多输尿管软镜碎石术、经皮肾镜碎石术的尝试。有学者在输尿管软镜下切开受累肾乳头，然后处理浅表结石并试图解除肾乳头局部梗阻，结果发现对症状缓解和短期内肾功能改善具有一定的效果[20]。然而，目前关于输尿管软镜下肾乳头切开术的适应证、切开深度和长期疗效仍不明确，需要更多大样本和前瞻性研究证实。

UTI 是MSK 伴结石患者常见的并发症之一，临床上主要采取抗生素和对症支持治疗。抗生素应根据尿培养及药敏试验结果进行选择。对于复发性UTI，可考虑长期使用低剂量抗生素预防或自我给药的策略。对于严重的UTI，如肾盂肾炎、败血症等，需要采取住院治疗和静脉给药。肾功能不全是MSK 伴结石患者罕见的并发症之一，对于进展性肾功能不全，需要采取透析或肾移植治疗。

6 与其他疾病的联系

MSK 是一种泌尿系统疾病，其结石形成原因与一些疾病存在关联，如RTA、甲状旁腺功能亢进、原发性高草酸尿症[2]。RTA 是指肾脏无法保持体液正常酸碱平衡的一组疾病，可能与肾小管内碳酸氢根离子的转运缺陷有关。RTA 有4 种类型，其中第一型RTA（dRTA）与MSK 的发生最为密切。dRTA 会引起低钾血症、低钙血症、高氯性代谢性酸中毒等代谢异常。dRTA 的诊断主要依靠尿液pH 值、尿液阴离子间隙和碳酸氢根负荷试验等。MSK 还可能导致甲状旁腺功能亢进，但具体机制尚未明确。甲状旁腺功能亢进是指甲状旁腺分泌过多的甲状旁腺激素，可导致血钙升高、骨质流失。研究发现，MSK 患者的甲状旁腺功能亢进可能与RET 基因有关[26]。MSK 患者由于高钙尿症而出现负钙平衡，可能导致或加重甲状旁腺功能亢进。但是MSK 是否会引起甲状旁腺功能亢进，还需要更多证据证实。原发性高草酸尿症是一种罕见的遗传性代谢紊乱，可导致体内产生过多的草酸盐并形成肾结石。原发性高草酸尿症患者血清和尿液中的草酸盐水平均明显升高，使得尿液中的草酸钙达到过饱和状态并形成结石。原发性高草酸尿症还会引起肾功能不全、肾性骨病、贫血等并发症。

7 小结

MSK 伴结石是一种罕见的先天性肾髓质异常，与肾结石形成风险增加有关。MSK 伴结石的发病机制被认为涉及肾小管发育和功能缺陷，以及钙、镁转运异常。MSK 伴结石可出现多种临床表现，包括复发性UTI、血尿和肾结石等。MSK 伴结石通常在影像学检查中偶然发现，治疗重点是预防和治疗肾结石，及时处理相关并发症。目前关于MSK 伴结石的发病机制尚未明确，亦无统一的有效治疗标准，未来的研究工作应侧重于确定MSK 伴结石的新危险因素，根据患者个体代谢异常情况调整更有效的治疗策略。