戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片联合屈螺酮炔雌醇片治疗异常子宫出血患者的临床效果

周艳芳 周 莹

湖北省潜江市中心医院妇科，湖北潜江 433100

异常子宫出血（abnormal uterine bleeding，AUB）是妇科常见非器质性病变，约占妇科门诊的10%，主要由下丘脑-垂体-卵巢轴调节异常所致的非正常子宫出血[1-2]。目前，临床主要通过手术切除、刮宫及药物治疗，而药物是无损伤性治疗方法，屈螺酮炔雌醇片（优思明）为女性避孕药物，可通过内分泌功能调节缓解临床症状，但在AUB 治疗中单一用药疗效有待提升[3]。戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片（克龄蒙）是由戊酸雌二醇片、雌二醇环丙孕酮片复合而成，主要用于补充雌激素缺乏，调节激素水平，改善子宫局部微环境，对缓解泌尿生殖道营养性疾病、代谢失调等症状具有良好作用[4-5]。本研究选取潜江市中心医院（本院）106 例AUB 患者作为研究对象，探讨戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片联合屈螺酮炔雌醇片和屈螺酮炔雌醇片单独应用的治疗差异。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2022 年1—10 月本院106 例AUB 患者作为研究对象，按随机数表法分为观察组（n=53）和对照组（n=53）。对照组患者年龄20～59 岁，平均（38.63±6.11）岁；病程2～28 个月，平均（13.12±4.25）个月；阴道出血时间18～63 d，平均（42.12±8.10）d。观察组患者年龄19～58 岁，平均（36.74±6.58）岁；病程3～31 个月，平均（14.11±4.56）个月；阴道出血时间21～65 d，平均（44.32±8.63）d。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。本研究已通过医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 符合中华医学会妇产科学会《AUB 诊断与治疗指南》诊断标准[6]；两组患者均进行过诊断性刮宫或宫腔镜等检查确诊为AUB；所有患者均签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 器质性病变者；其他原因所致阴道出血者；子宫内膜增生、生殖系统疾病者；对戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片、屈螺酮炔雌醇片过敏者；妊娠期或哺乳期者；近2 周内采取免疫、激素等治疗者；已知或可疑的乳腺癌患者、子宫内膜病变者；既往或已存在的重度肝炎、良恶性肝脏肿瘤者；有引起栓塞疾病的重度高脂血症、下肢深静脉血栓者。

1.3 方法

所有患者经诊断性刮宫或宫腔镜检查排除恶性病变后采用药物治疗，具体如下。

1.3.1 对照组 口服屈螺酮炔雌醇片（商品名：优思明，德国Bayer Weimar GmbH und Co.KG，国药准字J20171071，规格：21 片），1 片/次，1 次/d，连用21 d，停药7 d，连续用药3 个周期。

1.3.2 观察组 在对照组基础上口服戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片（商品名：克龄蒙，DELPHARM Lille S.A.S.，国药准字J20171040，规格：21 片），1 片/次，1 次/d，先口服白色片剂11 d，再口服橙红色片剂10 d，连用21 d，停药7 d，连续用药3 个周期。

1.4 观察指标及评价标准

①采用BC-5390 CRP minrray 迈瑞全自动血液细胞分析仪测量术前及术后3 个月血红蛋白含量（g/L）；采用Voluson E10 美国GE 超声仪专人测量术前及术后3 个月子宫内膜厚度（mm）。②观察治疗效果，正常月经性质为不凝固、暗红色，经量30～80 ml，经期时间3～7 d，周期21～35 d。治愈：月经周期正常，无异常阴道出血，经量恢复至正常；显效：月经周期、经量与正常水平相比相差＜30%，阴道无异常出血；有效：月经周期、经量与正常水平相比相差30%～60%，无异常阴道出血；无效：经量、月经周期无变化或紊乱加重，阴道异常出血[7]；治愈、显效、有效计入总有效。③比较两组治疗前后碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平变化：采集静脉血3 ml，离心取血清，酶联免疫吸附法测定血清bFGF、VEGF 水平。④观察两组患者乳胀、头痛、头晕、恶心呕吐、肝肾功能受损等不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据处理，计量资料用均数±标准差（）表示，采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血红蛋白水平、子宫内膜厚度比较

两组患者治疗前血红蛋白水平、子宫内膜厚度比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后，观察组血红蛋白水平明显高于对照组、子宫内膜厚度小于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；两组患者用药后的血红蛋白水平均高于治疗前、子宫内膜厚度均小于治疗前，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表1。

表1 两组患者血红蛋白水平、子宫内膜厚度比较（）

表1 两组患者血红蛋白水平、子宫内膜厚度比较（）

注 与同组治疗前比较，aP ＜ 0.05

2.2 两组治疗效果比较

观察组总有效率为96.23%，高于对照组的81.13%，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。

表2 两组治疗效果比较[n（%）]

2.3 两组血清bFGF、VEGF水平比较

治疗前两组血清bFGF、VEGF 水平比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后观察组血清bFGF、VEGF 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表3。

表3 两组血清bFGF、VEGF水平比较（）

表3 两组血清bFGF、VEGF水平比较（）

注 与同组治疗前比较，aP ＜ 0.05；bFGF：碱性成纤维细胞生长因子；VEGF：血管内皮生长因子

2.4 两组不良反应比较

观察组不良反应总发生率为16.98%，与对照组的11.32%相比，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表4。

表4 两组不良反应比较[n（%）]

3 讨论

AUB 是女性常见的疾病之一，通常表现为月经周期频率、经期及出血量的异常[8]，时常发生于青春期或围绝经期，生育期也不少见，严重影响女性身心健康。以无排卵性AUB 多见，精神因素、营养状况、其他内分泌腺体轻度功能紊乱（病变明显者则另当别论）都能影响性腺系统的功能。下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常是排卵障碍的主要原因，主要表现为无排卵、黄体功能不足或黄体萎缩不全。既往我国将AUB 病因分为功能失调性、器质性和医源性病因三大类[9]。2022 年再次更新了AUB 指南[10]，将其分为两大类，包括单病因和多病因。再次细分为9 个类型（PALM-COEIN 系统），分别为子宫内膜息肉、子宫腺肌病、子宫平滑肌瘤、子宫内膜恶变和不典型增生、全身凝血相关疾病、排卵障碍、子宫内膜局部异常、医源性及其他病因。目前诊断无排卵性出血最常用的手段主要包块：基础体温测定（basal body temperature，BBT）、估计月经周期的第21～25 天或停经后血孕酮（progesterone，P）水平测定。同时应测定早期卵泡时期促卵泡生成素（follicle stimulating hormone FSH）、促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、催乳素（prolactin，PRL）、雌二醇（estradiol，E2）、睾酮（testosterone，T）、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平，以了解无排卵的病因。

AUB 患者，手术治疗通过组织病理学明确病因是最准确的诊疗方式，病理报告通常表现为子宫内膜呈增生期改变或者增生过长。其中最常见的类型为子宫内息肉，其患病率为7.8%～34.9%[11]，目前发病原因尚不明确，可能与遗传、生化和激素变化等因素相关[12]。在少数情况也可能因为黄体萎缩不全或者黄体功能不足，导致子宫内膜不规则剥脱出血。目前临床治疗通常采用刮宫和激素等药物治疗，外科手术存在不同程度损伤风险，故药物成为首选治疗方案[13]。

AUB 首选药物治疗，主要目的为止血治疗，可雌孕激素联合用药止血，如复方避孕药剂（屈螺酮炔雌醇片，即优思明），由屈螺酮（drospirenone）、炔雌醇（ethinylestradiol）组成，其活性类似于天然孕激素，可调节性激素水平，改善内分泌紊乱，对AUB具有一定效果[14]。研究发现，单纯孕激素药物对机体内分泌系统功能作用有限，且个体间存在差异，难以达到良好疗效[15]。戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片是由戊酸雌二醇（estradiol valerate）、雌二醇环丙孕酮（estradiol cyproterone）复合而成的一种人工性激素类药物[16]，能够发挥拮抗雄激素、抗促性腺激素作用，同时还发挥孕激素作用，可协助具有正常子宫女性形成规律的月经周期[17]。本研究将戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片联合屈螺酮炔雌醇片应用于AUB 患者，结果显示，治疗后，观察组血红蛋白水平明显高于对照组，子宫内膜厚度小于对照组（P＜ 0.05），并且观察组总有效率为96.23%，高于对照组的81.13%（P＜ 0.05）。分析原因：戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片可直接作用于卵巢，从而促进卵泡发育，分泌雌激素，对脑垂体起到正反馈作用，从而诱发黄体生成素产生，增强卵巢促卵泡生成素受体的功能。负反馈降低促卵泡生成素的水平，提高卵巢促性腺激素的敏感性，进而调节女性性激素水平，改善子宫内膜状态，调节月经周期，治疗异常子宫出血。同时协同屈螺酮炔雌醇片进一步提升临床疗效。

相关研究指出，异常子宫出血在体内激素作用下，造成子宫局部微环境变化，如子宫内膜上皮细胞的代谢、血管活性物质及生长因子异常等[18]。VEGF 是一种肝素结合生长因子，可刺激血管内上皮细胞增生，改善血管通透性，使血管生成增加。在功能性子宫出血患者中呈低表达[19]。bFGF 广泛分布于子宫内膜，可以促使成纤维细胞生长。能促进内皮细胞趋化与有丝分裂作用，对黄体内孕酮生成、卵泡生长具有刺激效应，并可下调子宫内膜增殖细胞抗原表达，有效缓解出血症状。本研究发现，治疗后观察组血清bFGF、VEGF 水平高于对照组（P＜ 0.05），两组不良反应总发生率相比，差异无统计学意义（P＞ 0.05），可见戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片联合屈螺酮炔雌醇片能使AUB 患者血清bFGF、VEGF 水平升高，缓解出血症状，不良反应少。

综上所述，戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片联合屈螺酮炔雌醇片能使AUB 患者的血红蛋白水平增加，降低子宫内膜厚度，并提高患者血清bFGF、VEGF 水平，提升临床疗效，且不良反应少，值得临床进一步研究和推广。