丁苯酞氯化钠注射液对比依达拉奉右莰醇治疗缺血性脑卒中的成本效果分析

曲 政 李 龙 耿毅楠 吴艳丽 魏 威 张本卓 马占荣 黄俊荣 王 彬

1.牡丹江医学院研究生院，黑龙江牡丹江 157011；2.牡丹江医学院附属第二医院药剂科，黑龙江牡丹江 157010

脑卒中是全球第二大病死原因，是全球重大卫生问题之一[1]。缺血性脑卒中是脑卒中的主要类型，占我国新发卒中比例的72.8%[2]。缺血性脑卒中发病急且有隐匿性，受限于特殊时间窗和无特效预防治疗药物，部分患者治疗效果欠佳，而缺血性脑卒中的神经保护治疗一直是国内外关注的热点[3]。丁苯酞和依达拉奉是临床最常用于脑卒中患者的神经保护药物，可改善脑血液循环，促进缺血区血管新生，增加缺血区脑血流[4]。依达拉奉右莰醇作为缺血性脑卒中的新型药物，可降低氧化应激水平，抑制炎症因子，促进神经功能恢复，但是价格昂贵，增加患者负担。丁苯酞氯化钠注射液作为我国自主研发的改善脑血液循环药物，由于其多靶点效应和结构适应性的优势，既可以作为治疗用药，降低脑卒中患者全因病死率，也常用于辅助用药，其疗效评价显著但成本效果一直被低估[5]。两类神经保护药物，均为有效改善脑组织供血普遍用于缺血性脑卒中治疗的药物，目前确定药物在经济学评价方面的优势，尤其在成本效果相结合评价方面，缺少有效证据。丁苯酞和依达拉奉在中国以及其他亚洲国家被广泛使用，但是关于其成本效果分析对比研究较少[6]。因此，比较两种神经保护药物对治疗缺血性脑卒中的疗效性和经济学有重要意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2020 年1 月至2021 年9 月于牡丹江医学院附属第二医院（本院）明确诊断的缺血性脑卒中患者440 例。纳入标准[6-7]：①患者符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》急性缺血性脑卒中诊断标准；②起病后48 h 以内入院；③年龄≥18 岁。排除标准：①脑出血患者；②伴有血液系统疾病的患者；③由肿瘤、脑外伤、脑寄生虫病、风湿性心脏病、房颤引起的脑栓塞患者。根据用药方案不同把患者分为丁苯酞组（n=215）和依达拉奉组（n=225）。本研究经本院医学伦理委员会审批通过（批准号：202231）。

1.2 方法

两组患者均根据具体病情给予抗凝、抗血小板、降纤、降血糖、降压和神经保护等常规治疗。丁苯酞组予丁苯酞氯化钠注射液（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H44024032，规格：100 ml）+常规用药。依达拉奉组予依达拉奉右莰醇注射用浓溶液（南京先声东元制药有限公司，国药准字H20200007，规 格：5 ml ∶10 mg ∶2.5 mg）+常规用药。通过查阅医院病历系统、收费系统，收集患者的一般临床资料，包括住院时间、年龄、性别、个人史（吸烟史、饮酒史）、疾病史（既往卒中史、高血压史、糖尿病史、高脂血症史、冠心病病史）；收集患者入院时的检验指标，包括血压、血糖（serum glucose，Glu）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），凝血功能国际标准化比值（international normalized ratio，INR）；收集患者直接医疗成本，包括主药费用、西药费、中成药费、检查费、化验费和治疗费。本研究从我国卫生系统的角度开展成本效果分析，成本测算只计算直接医疗成本[8]。通过查阅医院不良反应监控系统，收集两组患者药物不良反应。

1.3 观察指标及评价标准

以美国国立卫生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）评估卒中患者神经功能缺损程度。根据患者治疗前后的NIHSS评分评定疗效，显效为治疗后其NIHSS 评分较治疗前低91%～100%；有效为治疗后其NIHSS 评分较治疗前降低46%～90%；一般有效为治疗后其NIHSS 评分较治疗前降低18%～45%；无效为治疗后其NIHSS 评分较治疗前降低＜18%或上升[8]。总有效率=（显效+有效+一般有效）例数/总例数×100%。以改良RANKIN 量表（modified Rankin scale，mRS）评分方法评定治疗效果：范围为0～5分，评分越高神经功能缺损越重。无症状为0 分；轻微症状为1 分；轻度残疾为2 分；中度残疾为3 分；中重度残疾为4 分；重度残疾为5 分。0～1 分为预后良好[10]。比较两组患者一般临床资料的差异性，并进行倾向性匹配评分使患者基线特征均衡可比。倾向性匹配前后，分别比较两组的一般临床资料及总有效率差异性。比较两组药物的不良反应发生率，比较临床安全性。采用多因素logistic 回归分析和广义线性回归分析控制混杂因素，比较两组药物的成本效果。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数± 标准差（）表示，组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料以[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料用[n（%）]表示，采用χ2及Fisher 检验。此外，本研究采用倾向性评分匹配控制混杂因素。采用多因素logistic 回归分析影响缺血性脑卒中患者预后的因素，广义线性回归分析影响缺血性脑卒中患者医疗成本的因素，P＜ 0.05 为差异有统计学意义。缺失数据采用多重填补法，填补缺失值。

2 结果

2.1 两组患者基本资料比较

两组患者HDL 比较，差异有统计学意义（P＜ 0.05），其他资料差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。见表1。

表1 两组患者基线资料情况比较

2.2 倾向性匹配后两组基本资料比较

根据上述比较，两组患者HDL 比较，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。为避免错误分类，对两组患者基线特征进行混杂控制，采用倾向评分匹配程序（1 ∶1）匹配丁苯酞组和依达拉奉组，成功匹配135 对，倾向性评分匹配后两组患者基本资料差异均无统计学意义（P＞ 0.05），见表2。一般来讲，研究多种危险因素时，样本含量的大小近似等于危险因素的数目乘以5～10。本研究主要结局指标为疗效和成本，影响因素为住院时间、年龄、性别、个人史、临床特征，实际进入分析的样本量超过60～120 个则符合制订要求，本研究样本量为135达到要求[11]。

表2 倾向性匹配后各协变量均衡性比较

2.3 两组治疗有效率比较

倾向性评分匹配前后，两组总有效率差异均无统计学意义（P＞ 0.05），见表3。

表3 两组治疗有效率比较[n（%）]

2.4 两组不良反应发生率比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表4。

表4 两组不良反应总发生率比较[n（%）]

2.5 两组患者的直接医疗成本比较

比较两组患者直接医疗成本，结果显示，丁苯酞组成本低于依达拉奉组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表5。

表5 两组患者的直接医疗成本比较（元，）

表5 两组患者的直接医疗成本比较（元，）

2.6 两组成本效果分析

2.6.1 效果的logistic 回归分析 大量研究表明，年龄、性别、个人史（吸烟/饮酒）和既往史（脑血管病、心血管病、CAD、高血压等）均影响脑卒中患者的临床结局[12]。因此，以两组患者总有效率为因变量，将其转为二分类变量有效（显效、有效、一般有效）和无效，以性别、年龄、主药、个人史、疾病史作为协变量，进行多因素logistic 回归分析。结果可知，年龄差异、是否高血压有统计学意义（P＜ 0.05），其他因素差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。即两种药物对治疗效果无显著性影响，与基础分析结果一致；年龄、高血压为缺血性脑卒中患者疗效的影响因素，见表6。

表6 药物治疗效果的logistic回归分析结果

2.6.2 成本的广义线性回归分析 以成本的自然对数值为因变量，将年龄、性别、个人史、疾病史纳入 预测变量并构建模型，进行广义线性回归。结果可知，主药对药品费用和直接医疗成本费用比较，差异均有统计学意义（P＜ 0.05），且丁苯酞组成本较低；卒中史对药品费用和直接医疗成本费用差异均有统计学意义（P＜ 0.05），见表7。

表7 成本对数值的广义线性模型回归分析结果

3 讨论

缺血性脑卒中多发，进展迅速，具有高致残率，高病死率，并且该病发病机制复杂。患者发病后血管血液无法流通，因此恢复血流供应是治疗关键[13]。3-正丁基苯酞（3-n-butylphthalide，NBP）是一类最初从芹菜种子中分离出来的化合物，具有显著的神经保护作用。在治疗过程中可以拓宽溶栓治疗的“时间窗”，并能降低溶栓治疗带来的出血风险，同时由于其脂溶性高，易于通过血脑屏障，因此能直接作用于梗死部位，起效迅速和疗效显著，可从多个药理作用改善卒中预后[14-16]。顾伟等[17]通过对100 例急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者研究，发现丁苯酞在治疗AIS 患者中具有改善神经功能评分的作用，丁苯酞可清除脑组织过量的氧自由基，减少AIS患者梗死面积，减轻脑缺血周围水肿；还能有效减轻神经元细胞损伤[18]。目前对丁苯酞研究主要集中在小样本临床随机疗效观察，缺乏基于真实世界数据的研究结果。本研究为避免丁苯酞组和依达拉奉组患者基线特征带来的偏倚，采用倾向性评分匹配控制混杂因素。倾向性评分匹配前后，两组总有效率差异均无统计学意义，表明丁苯酞和依达拉奉疗效相当。房林森等[19]通过对丁苯酞治疗AIS 随机对照试验的系统评价，也说明了丁苯酞治疗AIS 患者的有效性。从药物经济学角度分析，成本效果分析应兼顾成本和效果两个方面。比较两组方案的成本，两组药物对药品费用和直接医疗成本费用差异均有统计学意义，且丁苯酞组成本较低，广义线性回归结果与基础分析结果一致。

综上所述，丁苯酞氯化钠注射液对比依达拉奉右莰醇疗效相当且成本低，其经济性对临床更有意义。本研究在充分考虑患者经济负担和医保负担基础上，探讨经济有效治疗方案，为缺血性脑卒中治疗提供临床决策参考。