基于真实世界的肿瘤免疫治疗药物PD-1/PD-L1抑制剂使用情况分析

孙彦顺，王陵，姜诗瑶，杨东，刘青，于莉莉

（1.潍坊医学院公共卫生学院卫生统计学教研室，山东 潍坊 261053；2.空军军医大学军事预防医学系卫生统计学教研室，西安 714600；3.解放军第九六○医院信息科，济南 250031）

随着恶性肿瘤发病率的升高，肿瘤治疗药物的研发也进展迅速。免疫检查点抑制剂是肿瘤治疗新方法，也推动了肿瘤免疫治疗的发展［1］。肿瘤免疫治疗中，程序性死亡受体1 （programmed death-1，PD-1） /程序性死亡受体配体1 （programmed death-ligand 1，PD-L1） 免疫抑制剂已成为最为有效治疗手段之一［2］。免疫治疗是通过人体免疫系统阻断PD-1/PD-L1信号通路，从而杀死肿瘤细胞。免疫检查点抑制剂对多种肿瘤都具有治疗的潜质，对肿瘤患者，尤其是晚期患者的生存期有着极大的改善作用，已成为治疗癌症的“特效”药物［3］。截至2021年11月，我国先后批准上市的肿瘤免疫治疗药物PD-1/PD-L1抑制剂11种［4］，其中7种国产PD-1/PD-L1抑制剂 （恩沃利单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、派安普利单抗、赛帕利单抗），2种进口PD-L1抑制剂 （度伐利尤单抗、阿替丽珠单抗）和2种进口PD-1抑制剂 （帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）。目前文献报道以PD-1/PD-L1抑制剂疗效、研究进展较多［5-6］，缺少药物在真实世界中使用情况的分析。本研究对某医院2018年至2022年间11种PD-1/PD-L1抑制剂的使用情况、肿瘤种类、患者特征、药物来源等进行分析，旨在了解真实世界中肿瘤免疫治疗药物PD-1/PD-L1抑制剂的应用情况，以便为临床上安全有效使用提供参考和借鉴。

1 材料与方法

1.1 数据来源

数据来自于某三甲综合医院的医院信息系统与电子病历系统，提取数据库中2018年1月至2022年3月11种PD-1/PD-L1抑制剂的使用数据，并依据国际疾病分类标准的编码ICD-10和国家基本药物品种目录［7］对西医诊断及用药信息进行规范化处理。共纳入肿瘤患者682例，用药2 769人次，单一患者用药最多为29次，用药5次以上者206例，药物涉及10种，疾病46类。

1.2 统计学分析

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计数资料采用频数或百分位数描述。运用聚类分析、χ2检验等分析数据，应用Vosviewer软件对病种及用药情况进行数据挖掘，对患者住院时疾病与药物进行匹配整理，基于共现聚类的原理将数据导入Vosviewer软件，建立共现矩阵，进行关联强度分析，并绘制相关知识图谱。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PD-1/PD-L1抑制剂基本信息

结果显示，11种PD-1/PD-L1抑制剂中，除赛帕利单抗外，其他10种药物均存在应用患者。特瑞普利单抗、信迪利单抗和替雷利珠单抗对适应证的治疗均纳入医保，卡瑞利珠单抗对部分适应证 （经典型霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、食管鳞癌、非鳞状非小细胞肺癌） 治疗纳入医保。其他药物治疗尚未纳入医保。见表1。

表1 11种PD-1/PD-L1抑制剂基本信息Tab.1 Basic Information on 11 kinds of programmed death-1/programmed death-ligand 1 inhibitors

2.2 PD-1/PD-L1抑制剂临床应用分析

结果显示，药物以卡瑞利珠单抗为主，每种疾病用药频次>50次，主要包括肺恶性肿瘤、食管恶性肿瘤、肝恶性肿瘤和胃恶性肿瘤。信迪利单抗主要应用于肺恶性肿瘤、肝恶性肿瘤、胃恶性肿瘤。替雷利珠单抗主要应用于肺恶性肿瘤。

对PD-1/PD-L1抑制剂临床应用情况进行整理分析，其中进口药物使用频次为212次，国产药物使用频次为2 557次，使用药物频次排名前三位国产药物分别为卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗，其用药频次分别为1 463、684、207次。对药物使用时间统计结果显示，2018年出现此类药物使用记录，分别为纳武利尤单抗、帕博利珠单抗，均为进口药，分别用于淋巴结继发和未明示的恶性肿瘤、胰腺恶性肿瘤。2019年使用3种国产药物 （信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和特瑞普利单抗），占全年比例87.1%。此后国产药物使用逐年增加，使用频次也呈现递增趋势。其中卡瑞利珠单抗、信迪利单抗药物增幅明显。见图1、2。

图1 2018年至2022年PD-1/PD-L1抑制剂使用频次Fig.1 Use frequency of programmed death-1/programmed death-ligand 1 inhibitors from 2018 to 2022

图2 2018年至2022年10种PD-1/PD-L1抑制剂使用情况Fig.2 Utilization of 10 types of programmed death-1/programmed death-ligand 1 inhibitors from 2018 to 2022

2.3 PD-1/PD-L1抑制剂临床应用知识图谱分析

运用Vosviewer软件对病种及用药情况分析结果显示，卡瑞利珠单抗、信迪力单抗、替雷丽珠单抗、肺恶性肿瘤、食管恶性肿瘤、肝恶性肿瘤和胃恶性肿瘤之间关系最为密切，应用频率较高。见图3。

图3 11种PD-1/PD-L1抑制剂临床应用知识图谱Fig.3 Knowledge map of clinical application of 11 kinds of programmed death-1/programmed death-ligand 1 inhibitors

聚类分析结果显示，以肿瘤免疫治疗药物为核心共分为10类。第一类以信迪利单抗为中心，包含11种疾病 （卵巢恶性肿瘤、后腹腔和腹腔柔软组织的恶性肿瘤、子宫体恶性肿瘤、子宫颈恶性肿瘤、弥漫性非霍奇金淋巴瘤、牙龈恶性肿瘤、肛门和肛门管恶性肿瘤、胆囊恶性肿瘤、舌根恶性肿瘤、部位未明示的子宫恶性肿瘤、阴道恶性肿瘤）；第二类以特瑞普利单抗为中心，包含8种疾病 （乳房恶性肿瘤、其他皮肤恶性肿瘤、其他结缔和柔软组织恶性肿瘤、未明示部位恶性肿瘤、皮肤恶性黑色素瘤、肠未明示的恶性肿瘤、腮腺恶性肿瘤、鼻咽恶性肿瘤）；第三类以卡瑞利珠单抗为中心，包含8种疾病 （其他和分界不明部位的恶性肿瘤、口咽恶性肿瘤、周边和皮肤T细胞淋巴瘤、小肠恶性肿瘤、心脏恶性肿瘤、心脏中隔和胸膜恶性肿瘤、甲状腺恶性肿瘤、胸腺恶性肿瘤）；第四类以替雷利珠单抗为中心，包含4种疾病 （多发性骨髓瘤和恶性浆细胞肿瘤、前列腺恶性肿瘤、膀胱恶性肿瘤、霍奇金淋巴瘤）；第五类以帕博利珠单抗为中心，包括4种疾病 （恶性黑色素瘤，直肠恶性肿瘤，胰腺恶性肿瘤，脊髓、脑神经、中枢神经系统其他部分的恶性肿瘤）；第六类以派安普利单抗为中心，包含3种疾病 （呼吸和消化器官的继发性恶性肿瘤、淋巴结继发的和未明示的恶性肿瘤、结肠恶性肿瘤）；第七类以恩沃利单抗为中心，包含2种疾病 （不含肾盂的肾恶性肿瘤、食管恶性肿瘤）；第八类以度伐利尤单抗为中心，包含2种疾病（其他和未明示部位的胆道恶性肿瘤、输尿管恶性肿瘤）；第九类以阿替丽珠单抗为中心，包含2种疾病（肺恶性肿瘤、肝恶性肿瘤）；第十类以纳武利尤单抗为中心，包含2种疾病 （其他部位的继发性恶性肿瘤、胃恶性肿瘤）。

2.4 PD-1/PD-L1抑制剂来源及医保类型

结果显示，职工类医保占33.5%，居民医保占61.4%；药物多为患者自备，占95.38%。国产、进口药物使用量在不同医保类型、不同药物来源间差异有统计学意义 （均P< 0.05）。见表2。

表2 PD-1/PD-L1抑制剂来源及医保类型［n （%） ］Tab.2 Sources and types of medical insurance of programmed death-1/programmed death-ligand 1 inhibitors ［n （%） ］

3 讨论

3.1 PD-1/PD-L1抑制剂应用备受期待

研究结果显示，PD-1/PD-L1抑制剂从获批到临床应用间隔时间普遍较短，获批当月就有患者应用，最长间隔时间为12个月。这表明肿瘤免疫治疗药物为癌症晚期患者带来了福音，受到医生的关注及患者的期待［8］。另外研究［9］显示，PD-1/PD-L1抑制剂适应证范围不断增大，一线、二线治疗增多，患者积极自备用药，表明肿瘤免疫治疗药物越来越受到药品研发企业、政府管理部门以及广大患者的重视。

3.2 药物可及性逐步改善

近5年PD-1/PD-L1抑制剂应用趋势显示，PD-1/PD-L1抑制剂使用人数增多，说明其对肿瘤治疗的有效性，增强了临床应用的信心。另外，也是越来越多国产药物的出现及纳入医保等措施使药物价格不断下降所致［10］。近年来，我国抗癌药市场化方案的变革以及对患者医保等援助政策，使患者治疗费用不断降低，从而使PD-1/PD-L1抑制剂能够更好地用于患者的治疗中［11］。

3.3 国产药使用量大于进口药

研究结果显示，近5年国产药的使用量远大于进口药。一方面可能是国产药获批品种越来越丰富，患者与医生可选择性强，可及性高；另一方面主要是进口药物的经济负担依然远大于国产药，且4种进口药物均未纳入国家医保，多数患者难以承担其昂贵的治疗费用。

3.4 药物来源以自备为主

自备药品是指患者在住院治疗期间，非医院采购提供的用药医嘱中出现的药品［12］。患者自备药品的来源较为广泛，且多种药物的不良反应目前尚未明确，因此面临更多的安全隐患［13-14］。因此许多医疗单位规定“不准使用所有外部自备药品”。然而，在患者实际就医的过程中，自备药品又难以禁止。因此，我国卫生健康委员会重新对患者自备药情况进行了规定，原则上不接受患者自备药，但特殊情况 （病情确需、医院无备药等） 下经批准后方可使用［15］。本研究结果显示，PD-1/PD-L1抑制剂自备来源占95.38%，这就需要医院管理部门与临床科室加强对自备药的监管，完善患者病历记录，注意监测不良反应并及时上报登记［16-17］，为药物安全性和有效性评价提供更科学的真实世界证据。

3.5 超适应证应用范围较广

因为药品说明书的滞后性以及医药学研究的不断发展，为改善治疗效果，超说明书用药十分常见［18-20］。本研究发现，PD-1/PD-L1抑制剂的使用中超适应证应用范围较广。其中，使用频率最多的是卡瑞利珠单抗药物，涉及25种疾病，该药物在胃恶性肿瘤、胰腺恶性肿瘤、结肠恶性肿瘤等20种疾病中存在超适应证应用。此外，信迪利单抗药物涉及30种疾病，除用于规范治疗肺恶性肿瘤、肝恶性肿瘤和霍奇金淋巴瘤外，还超范围应用于胃恶性肿瘤、食管恶性肿瘤、胰腺恶性肿瘤、卵巢恶性肿瘤、结肠恶性肿瘤等27种疾病。提示在新型的抗肿瘤类药物超范围使用时，药师需对药物注意事项进行重点关注，以便为临床用药方面提供必要建议，共同推进合理用药。

综上所述，PD-1/PD-L1抑制剂使用逐年增多，医院使用主要以患者自备为主，国产药物使用量大于进口药物，多存在超适应证用药情况。本研究的不足之处：（1） 由于临床用药的复杂性和实际临床医疗信息记录的特殊性，药物编码及疾病分类需人工逐一核对，可能存在一定的信息偏倚。（2） 患者自备药物采购信息及费用未纳入系统，无法进一步系统分析，后续需要持续加强数据采集与管理，以获取更多信息进一步论证。