静脉注射丙种球蛋白无反应型川崎病的危险因素分析及新评分体系建立

林小楠，姜红堃

（中国医科大学附属第一医院儿科，沈阳 110001）

川崎病 （Kawasaki diseaes，KD） 又称皮肤黏膜淋巴结综合征 （mucocutaneous lymph node syndrome，MCLS），主要发生于5岁以下的儿童，冠状动脉损伤（coronary artery lesion，CAL） 为其最严重的并发症，是儿童继发性心脏病最主要的原因。未经治疗的患者CAL发生率可达15%～25%［1-2］。目前，标准的治疗方案为在疾病早期大剂量静脉注射丙种球蛋白 （intravenous immunoglobulin，IVIG） 联合阿司匹林口服，可显著降低CAL的发生率［3］。但仍有10%～20%的KD儿童对IVIG的首次治疗不敏感［4］。由于缺乏灵敏度和特异度的诊断指标，IVIG无反应型KD仍是一个临床诊断。国内外学者建立了多个IVIG无反应型KD预测评分体系，但由于种族、地区的差异，这些评分系统在其他地区的KD患儿中应用时并未取得理想的预测效果，且各种评分系统均为分析应用IVIG前实验室检查指标，而忽视了IVIG应用后敏感型和无反应型患儿实验室指标的差异，本研究分析应用IVIG前、后实验室指标，筛选IVIG无反应型KD的危险因素，可能为IVIG无反应型KD的诊断提供新思路，并为临床工作中尽早识别IVIG无反应型KD提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选取2012年1月至2020年12月中国医科大学附属第一医院KD患儿的临床资料。按照纳入标准和排除标准，最终203例入组，其中IVIG敏感190例，IVIG无反应13例，IVIG无反应发生率为6.4%；男121例，女82例，男女比例为1.5∶1，年龄3个月～9岁，平均年龄2.68岁。典型KD诊断标准［2］：发热≥5 d并伴有以下5项临床表现中4项或以上，（1） 草莓舌和（或）口咽部黏膜红斑和皲裂；（2） 双侧球结膜充血，无分泌物；（3） 皮疹（斑丘疹、弥漫性红皮病或多形性红斑）；（4） 急性期手足红斑、水肿和（或）亚急性期甲周脱屑；（5） 颈部淋巴结病 （直径≥1.5 cm），通常为单侧。如5项临床表现中不足4项，但超声心动图提示CAL，亦可确诊KD。具有KD其他主要临床表现5项中的2项或3项，除外渗出性结膜炎、渗出性咽炎、溃疡性口腔炎、大疱性或水疱性皮疹、全身淋巴结肿大或脾肿大，则诊断为不完全KD （incomplete Kawasaki，IKD）。IVIG无反应型KD诊断标准［2］：KD 患儿在首次接受大剂量 IVIG （2 g/kg） 和阿司匹林30～50 mg/ （kg·d） 标准治疗后36 h仍然发热或给药2～7 d后的持续性或复发性发热。本研究已获得本院伦理委员会批准，并免除受试者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集：采集患儿初次IVIG治疗前白细胞 （white blood cell，WBC）、中性粒细胞 （neutrophil，NE）、淋巴细胞 （lymphocyte，LY）、血小板 （platelet，PLT）、血红蛋白 （hemoglobin，HGB）、红细胞分布宽度（red cell volume distribution width，RDW）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、谷丙转氨酶 （alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶 （aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰胺转肽酶 （γ-glutamyl transpeptidase，GGT）、总胆红素 （total bilirubin，TB）、血清白蛋白 （albumin，ALB）、胱抑素C （Cystatin C，Cys-C）、乳酸脱氢酶 （lactate dehydrogenase，LDH）、降钙素原 （procalcitonin，PCT）、红细胞沉降率 （erythrocyte sedimentation rate，ESR）、尿白细胞 （urinary leukocyte，LEU）、血清钠离子 （Na+） 等实验室指标及应用IVIG后48 h内复查WBC、NE、PLT、HGB、CRP、PCT及ESR。

1.2.2 纳入标准及排除标准

1.2.2.1 纳入标准 （1） 2012年1月至2020年12月于我院住院治疗的KD患儿；（2） 符合KD或IKD诊断标准；（3） 起病后应用IVIG （总量2 g/kg） 联合阿司匹林（30～50 mg/kg） 作为初始治疗方案。

1.2.2.2 排除标准 （1） 无法明确诊断为KD或IKD者；（2） 住院期间未应用IVIG治疗，或起病后应用IVIG治疗时间<5 d或>10 d；不能明确归为IVIG敏感组或IVIG无反应组者；（3） 合并严重感染、风湿免疫系统疾病、血液系统疾病及免疫缺陷者；（4） IVIG治疗后血液标本采集时间>48 h者。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0 统计学软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布计量资料以M（P25～P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料分析采用χ2检验。采用多因素logistic回归分析，独立危险因素的临界值确定采用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算各指标ROC曲线下面积 （area under curve，AUC） 和截断值，确定IVIG有无反应的独立危险因素，根据各个危险因素的比值比 （odds ratio，OR） 进行赋值，得到一个新的评分模型，绘制新模型的ROC曲线，计算AUC，并根据灵敏度和特异度评价模型，P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前IVIG无反应型KD的单因素分析

血液样本均采集于首次应用IVIG前，对患儿20个检测指标进行单因素分析，结果显示，IVIG无反应组的PCT，ESR，LEU均高于IVIG敏感组，差异有统计学意义 （P均<0.05）。见表1。

表1 IVIG治疗前KD患儿实验室检查的单因素分析Tab.1 Univariate analysis of laboratory examinations in children with KD before IVIG treatment

2.2 治疗前IVIG无反应型KD的多因素分析 （表2）

表2 IVIG治疗前KD患儿实验室检查的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of laboratory examinations in children with KD before IVIG treatment

将IVIG治疗前PCT、ESR、LEU纳入多因素分析，结果显示，PCT ≥ 0.533 5 ng/mL （灵敏度为84.6%，特异度为55.3%，约登指数为0.399） 和ESR≥57.5 mm/h （灵敏度为69.2%，特异度为68.3%，约登指数为0.375） 是发生IVIG无反应的独立危险因素 （P< 0.05）。

2.3 治疗后IVIG无反应型KD的单因素分析

所有血液样本均采集于首次应用IVIG 36～48 h内，对患儿7个检测指标进行单因素分析，结果显示，IVIG无反应组的WBC、NE和PCT均高于IVIG敏感组，差异有统计学意义 （P均<0.05）。见表3。

表3 IVIG治疗后KD 患儿实验室检查的单因素分析Tab.3 Univariate analysis of laboratory examinations in children with KD after IVIG treatment

2.4 治疗后IVIG无反应型KD的多因素分析

将IVIG治疗后WBC、NE、PCT纳入多因素分析，结果显示，WBC≥10.50×109/L （灵敏度为69.2%，特异度为81.6%，约登指数为0.508）、NE≥5.68×109/L （灵敏度为69.2%，特异度为81.6%，约登指数为0.508）和PCT≥0.155 ng/mL （灵敏度为76.9%，特异度为74.3%，约登指数为0.512） 是发生IVIG无反应的独立危险因素 （P< 0.05）。见表4。

表4 IVIG治疗后KD患儿实验室检查的多因素分析Tab.4 Multivariate analysis of laboratory examinations in children with KD after IVIG treatment

2.5 新评分体系的建立

建立简单评分体系，对IVIG无反应进行预测，纳入评分体系的指标有IVIG治疗前的PCT和ESR及IVIG治疗后的WBC、NE和PCT （均P< 0.05），根据各危险因素的OR值，对其危险程度进行赋值，结果显示，AUC为0.725 （95%CI：0.568～ 0.882），灵敏度为69.2%，特异度为69.4%，约登指数为0.386。见表5、图1。

图1 简单评分模型预测概率P的ROC曲线Fig.1 The ROC curve for predicting probability P using a simple scoring model

表5 新的评分体系预测IVIG无反应型KDTab.5 New scoring system predicts IVIG-resistant KD

3 讨论

目前，IVIG无反应的诊断标准仅限于临床表现，并无实验室检查指标支持，部分IVIG无反应患儿发热可能在应用IVIG 2～7 d后出现，而CAL的发生多在病程的2～4周，若患儿应用IVIG后体温下降被认为是IVIG敏感，而没有及时复查心脏超声及给予额外治疗，2～7 d后再次出现发热，此时CAL可能已经发生，因此，提前预测IVIG无反应并给予及时的补救治疗具有十分重要的意义。本研究综合分析IVIG治疗前后的实验室指标，结果显示，IVIG治疗前PCT≥0.533 5 ng/mL和ESR≥57.5 mm/h及IVIG治疗后WBC≥10.50×109/L、NE≥5.68×109/L和PCT≥0.155 ng/mL是发生IVIG无反应的独立危险因素。对危险因素进行赋值，建立简单有效的评分体系，对IVIG无反应的诊断有一定的参考作用，对于有IVIG无反应危险因素的患儿应更加重视，提高复查心脏超声的频率，注意体温检测及临床表现的变化，必要时可提前给予第2剂IVIG治疗。KD患儿炎症反应强烈，多出现高热，WBC、NE、CRP、ESR、PCT等炎症指标明显升高，如果不及时治疗，会导致各种并发症，如冠状动脉扩张、冠状动脉瘤、血栓形成、狭窄，甚至猝死［5］。据统计，该病已超过风湿热，成为儿童获得性心脏病的第一大病因［6-8］。

本研究结果显示，IVIG无反应型患儿PCT、ESR、LEU明显高于IVIG敏感型KD患儿，差异有统计学意义。实验室结果显示，IVIG应用前敏感型及无反应型患儿WBC均升高，差异无统计学意义；无论IVIG敏感或无反应型KD，应用IVIG后外周血WBC平均数较IVIG前减少，但IVIG敏感组减少的更为明显，且IVIG敏感组NE下降的幅度更大，WBC中以LY为主，而IVIG无反应组仍以NE为主，2组患儿LY计数差异无统计学意义。本研究结果显示，IVIG治疗后WBC≥10.50×109/L、NE≥5.68×109/L是发生IVIG无反应的独立危险因素，两者灵敏度相同，但NE的特异度略高于WBC，WBC和NE均可用于无反应患儿的早期预测。

KD急性期患儿ESR显著加快。CHAIYARAK等［9］研究发现ESR升高对KD患儿早期诊断有价值，在急性期ESR>40 mm/h对于KD具有诊断意义，其灵敏度可达90%，但特异度较低，仅为66.6%。本研究结果显示，ESR≥57.5 mm/h是发生IVIG无反应的独立危险因素，灵敏度及特异度均不高。应用IVIG前2组患儿ESR均显著加快，但IVIG无反应组患儿ESR加快更明显，差异有统计学意义，表示IVIG无反应组患儿可能存在更严重的炎症反应。

PCT是降钙素的前体，其增高程度与感染的严重程度呈正相关。DOMINGUEZ等［10］研究发现PCT≥0.5 ng/mL的KD患者IVIG无反应的发生率显著增高。本研究结果显示，IVIG治疗前PCT≥0.533 5 ng/mL是发生IVIG无反应的独立危险因素。IVIG治疗后的PCT水平对IVIG无反应型患儿的预测效能更高，治疗前后PCT数值相结合有助于更准确判断IVIG无反应。