打造治疗药物监测平台，支撑个体化药物治疗发展

王学彬 杨云云 高丽红 张凌鹏 田泾 柴玉慧 高申 王卓

［1. 海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）药剂科 上海 200433；2. 复旦大学药学院生物药物学系 上海 201203］

目前，我国医院药学正经历转型发展的重要历史阶段，药学服务亟需转型以实现高质量发展。国家卫生健康委员会等联合印发的《关于加强医疗机构药事管理促进合理用药的意见》（国卫医发〔2020〕2 号）和国家卫生健康委员会印发的《三级医院评审标准（2020年版）》（国卫医发〔2020〕26 号）均要求，进一步推进医院药学高质量发展，提升个体化药学服务水平，促进合理用药。中国药理学会治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）研究专业委员会等发布的《治疗药物监测工作规范专家共识（2019 版）》[1]和《治疗药物监测结果解读专家共识》[2]也都提出，要规范基于TDM 的特殊群体如器官移植受者的个体化给药工作。

个体化药物治疗是临床合理用药的核心问题，也是药师参与临床合理用药的核心任务[3]。为实现个体化药物治疗，药师必须具备相应的研究及应用能力[4]。为此，从20 世纪末起，我院药剂科一直在致力于TDM 的临床实践与研究。实验室自2011年起全面按照ISO17025 管理体系运行，2012年通过中国合格评定国家认可委员会的认可，标志着基本建立健全了质量控制体系，能确保个体化药学服务的质量[5]。近年来，我院药师深入临床一线，根据个体化药物治疗的具体需求设置和调整常规TDM 项目，常规TDM 项目从原环孢素、他克莫司和万古霉素3 项逐步增至环孢素、他克莫司、西罗莫司、霉酚酸、甲氨蝶呤、万古霉素、丙戊酸钠、地高辛等10 项，监测样本数也从原每年500 余例次增至现年均约20 000余例次。此外，我院还逐步开展了免疫抑制剂、抗肿瘤药物、心血管疾病用药等限制类化学药物个体化用药基因检测的服务项目。

自从我院药剂科组建临床药师团队后，该团队还着力将个体化给药的思想和专业理念逐步传授于院内外的广大临床药师，让大家共同重视临床药物治疗的各个环节并灵活应用个体化药物治疗专业技术。在此基础上，我院药剂科2012年获批医院“1255”学科特色提升项目，聚焦“医院临床药学关键技术研究”主题，开展全方位更深入的个体化药物治疗技术研究与临床实践探索，为实施精细化药学服务奠定了坚实的基础。

1 TDM 新技术、新方法的研究与临床应用

TDM 平台是临床药师实施精细化药学服务的重要保障和有力支撑，应根据临床个体化药物治疗需求开发新的TDM 技术和方法。我院TDM 研究室先后建立了20余种开展个体化药物治疗所急需的药物检测方法，临床药师借助TDM 和个体化给药技术开展器官移植受者和血液系统恶性肿瘤等患者的临床药学服务能力有了长足的进步[6-9]。

之前我国开展TDM 工作主要依赖进口试剂及其方法，成本高，患者和医保负担均比较重。对此，国内企业开发了荧光免疫层析测定、化学发光免疫测定、时间分辨荧光免疫测定（time-resolved fluoroimmunoassay,TRFIA）和胶乳增强免疫比浊测定（latex-enhanced immunoturbidimetry assay, LEITA）等免疫检测方法的试剂盒[10-11]。我院也与有关实验室合作，共同开发了全血环孢素浓度（TRFIA 法）和他克莫司浓度（LEITA 法）的免疫检测方法[12-13]，并进行了试剂盒的临床注册试验评价，帮助企业获得了批准文号。

门冬酰胺酶是白血病患者常用的重要治疗药物[14]。然而，该药存在某些患者治疗无效和/或过敏、起初有效但后来产生耐受性等个体化给药疑难问题。门冬酰胺酶治疗白血病有效的主要作用机制是促使门冬酰胺水解为谷氨酰胺，从而抑制肿瘤细胞生长[15]。基于此机制，我院运用液质联用技术建立了可同时测定药效学指标血清门冬酰胺和谷氨酰胺浓度的方法，同时利用奈氏试剂建立了药代动力学指标血清门冬酰胺酶的测定方法，结合药代动力学/药效学分析，能为白血病患者个体化药物治疗提供强有力的药学技术支撑，所建立方法已获国家发明专利授权（授权号：201410061791.9）。

此外，我院还运用液质联用技术建立了甲氨蝶呤、伏立康唑、替考拉宁、美罗培南、达托霉素、替格瑞洛、奈玛特韦/利托那韦、阿兹夫定等药物体液样品浓度的测定方法[16-17]，为开展个体化药物治疗及其影响因素的研究提供了基础平台。

2 个体化药学服务模式的探索与临床实践

药师开展药学服务应坚持“临床与科研并重”的发展理念，以个体化药物治疗为主要研究方向[18]。多年来，我院临床药师持续探索个体化药学服务规范化建设与研究。2011年，针对门诊TDM 患者，我院探索创建了“1+1”双临床药师TDM 精细化药学服务模式，注重TDM 结果的规范化解读及异常结果的干预[19]。2015年起，面对明显增长的移植群体及其精细化药学服务需求，又构建了药师端“长海TDM 信息平台”，并建立了与其互联的患者端“长海TDM 服务平台”微信公众号，搭建了一体化TDM 网络门诊和大数据管理平台（图1），辅助临床药师对患者进行长期动态监测和药物治疗管理，并由此积累了丰富的科研数据和资源。此外，我院还于2022年开设了“TDM 和个体化用药咨询”互联网药学门诊，旨在打造“住院—门诊—居家—互联网”全程化药学服务模式，助力开展个体化药物治疗及研究。

图1 我院TDM网络门诊和大数据管理平台

3 免疫抑制剂治疗个体化给药的临床实践与研究

我院器官移植中心能够进行肾脏、心脏、肝脏、肺脏、胰腺等多种器官的移植术。据不完全统计，2008年至今，该中心已完成实体器官移植1 400 例左右，其中80%为肾移植受者。我院非常重视器官移植人群免疫抑制剂治疗的个体化给药问题。

1）部分肾移植受者因长期使用环孢素而出现牙龈增生、药物性肝肾损害等严重不良反应或药源性疾病，需将环孢素替换为他克莫司[6]。然而，临床医师难以精准把控这一换药过程。为此，我院临床药师研究并制订了基于患者CYP3A5多态性特征，将患者所用环孢素替换为他克莫司时他克莫司的个体化初始用药剂量调整方案（图2）[6,20]。

图2 CYP3A5多态性对肾移植受者他克莫司初始用药剂量的影响

2）五酯胶囊广泛用于提升和维持移植患者的他克莫司血药浓度。然而，如何精准把控五酯胶囊的使用尚未探明[21]。结合真实世界临床数据，针对肾移植术后早期患者的研究显示，与CYP3A5非表达者（*3/*3）相比，CYP3A5表达者（*1/*1和*1/*3）联用五酯胶囊后他克莫司血药浓度的提升效果更显著，五酯胶囊的最大用药剂量可至44.5 mg/d[22]。基于该研究结果等，我院建立了CYP3A5*3患者联用五酯胶囊的他克莫司群体药代动力学模型，用于精准给药和降低药费[23]。

另外，肾移植术后不良临床结局与免疫抑制剂在靶部位外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells, PBMC）内的药物浓度不达标关系密切[24]。目前，他克莫司TDM 测定的均是他克莫司的全血谷浓度，但该浓度与PBMC 内他克莫司浓度之间的相关性并不明确。测定PMBC 内他克莫司浓度可能更具有临床价值，此观点已得到最新的TDM 指南的推荐和相关研究的支持[25-28]，但尚未应用到临床。对于上述科学问题，我院也在研究，且有课题已被列为国家自然科学基金面上项目（82173900）和上海申康医院发展中心促进市级医院临床技能与临床创新三年行动计划重大临床研究项目（SHDC2020CR4072）。

4 抗血小板药物治疗个体化给药的临床实践与研究

氯吡格雷和替格瑞洛是临床上常用的抗血栓药物，其中氯吡格雷的代谢活化受到患者CYP2C19多态性的影响[29]。我院临床药师与心内科医师协作开展了“基因多态性与氯吡格雷抵抗相关性分析”研究，发现对于血小板反应性高的患者，氯吡格雷抵抗与CYP2C19多态性的关联性不佳，替格瑞洛的抗血栓效果优于氯吡格雷[30]。

上述研究还发现，对于中国人群，替格瑞洛的常规推荐剂量可能偏高，使患者出血风险增大。为此，我院临床药师又与临床协作开展了“低剂量替格瑞洛在中国健康人群中的药代动力学及血小板抑制率测定的研究”，证实中国人群使用半推荐剂量的替格瑞洛治疗仍有效，且更安全[31-32]。该研究结论对中国人群使用替格瑞洛抗血栓治疗和用药安全具有重要的指导作用，已被《替格瑞洛临床应用中国专家共识》[33]和《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》[34]所引用。

5 个体化药物治疗研究促进我院临床药学学科快速发展

至今，我院药剂科根据临床实践与需求，已有10余项免疫抑制剂、抗菌药物和免疫检查点抑制剂等TDM与个体化给药研究被列为国家自然科学基金面上项目、上海申康医院发展中心促进市级医院临床技能与临床创新三年行动计划重大临床研究项目、上海市“医苑新星”青年医学人才培养资助计划项目等，并已发表论文30 余篇，获得发明专利授权3 项，同时培养了临床药学专业研究生10 余名。基于前期临床实践与研究，我院先后获得2015年度军队医疗成果奖三等奖（题目：药师主导的个体化给药技术研究及其临床应用）和上海市药学会2019年度上海药学科技奖（应用类）二等奖（题目：基于个体化治疗的药学服务技能提升探索）。这些都彰显了我院药师个体化药学服务的胜任力和影响力。

6 个体化药物治疗发展显著提升我院临床药学学科影响力

作为军队临床药学重点专科单位，由于在个体化药物治疗方面取得了一定的成绩，我院受邀参与了有关TDM 指南、工作规范、专家共识，以及中国医院协会、上海市卫生健康委员会等组织的个体化药学服务规范和团体标准的编写工作。例如，2019年，上海市卫生健康委员会发布了《上海市药事服务规范（试行）》，我院和上海长征医院受邀共同执笔编写了其中的《医疗机构临床治疗药物监测服务规范（试行）》；2020年，受中国医院协会的委托，我院又执笔编写了《医疗机构药事管理与药学服务》团体标准分册《临床药学服务 治疗药物监测》。

作为中国药理学会TDM 研究专业委员会第一、二届副秘书长和临床药师学组主任委员单位，中国药理学会TDM 研究专业委员会第三届青年委员会副主任委员单位，中国药师协会TDM 药师分会副主任委员单位，上海市药理学会TDM 研究专业委员会副主任委员单位，我院先后参与制订了2 个TDM 指南和4 个TDM 专家共识，包括《治疗药物监测工作规范专家共识（2019 版）》[1]、《治疗药物监测结果解读专家共识》[2]、《色谱技术用于治疗药物监测质量保证的专家共识（2021 版）》[35]、《实体器官移植他克莫司个体化治疗专家共识》[36]、《治疗药物监测指南的制订指南》[37]、《Medication therapy of highdose methotrexate: an evidence-based practice guideline of the Division of Therapeutic Drug Monitoring, Chinese Pharmacological Society》[38]。此外，我院药师还参与编写了3 部专著，分别是《精准医疗与药物个体化治疗实操手册》《治疗药物监测临床应用手册》和《肾脏移植手册》。

7 结语

我院个体化药物治疗工作务实，求索创新，成果丰硕。基于TDM 平台和技术，2019年至今，我院已连续承办5 期“上海市医院药师TDM 岗位技能培训班”，为TDM 专岗药师创造学习机会，为各医疗机构个体化药学服务工作的开展提供交流平台。我院TDM相关临床实践、研究和专岗培训经验也得到了外省市同行的赞誉并被借鉴，正共同促进我国临床药学的高质量发展。