中医药调控Cajal 间质细胞治疗功能性胃肠病的研究进展

韦熔煌，梁雅琳，黄学霞，蒙华莹，黄茂光，罗 峰，谢 胜

（1.广西中医药大学研究生院，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530001）

功能性胃肠病（functional gastrointestinal disorders， FGIDs）是一类无器质性病变，以慢性和复发性为主要特征的消化系统疾病。流行病学方面，一项大规模的跨国研究显示，FGIDs 的全球发病率超过40%，且呈不断增长趋势。相关研究表明，FGIDs 的发病的与胃肠运动功能障碍密切相关，而Cajal 间质细胞（interstitial cells of Cajal，ICC）作为胃肠动力的起搏细胞，其数量和形态改变等均可能对胃肠活动造成一定影响。大量研究证实，中医药可通过通过调控ICC 改善胃肠动力，从而治疗FGIDs。基于此，本文从中药复方、中药单体、中医外治法调控ICC 治疗FGIDs 进行综述，以期为广大临床工作者提供新的思路。

1 ICC 的形态特点及类型

ICC 是胃肠道起搏器装置的基本组成部分。1893 年，西班牙科学家SantiagoRamóny Cajal 首次于胃肠道神经末梢和平滑肌细胞（smooth muscle cells，SMC）之间的间隙发现了这一类细胞并将其描述为“原始神经元”［1］。ICC 主要位于胃肠道的肌肉层内，尽管它们在形态上不尽相同，但通常具有相应的特征，这些特征被视为识别它们的宝贵工具。其中包括：（1）大量线粒体和小窝；（2）不连续的基底层；（3）丰富的中间丝；（4）中等发达的高尔基体，核糖体少，内质网粗糙光滑；（5）与神经静脉曲张建立密切联系并形成许多间隙连接，彼此之间形成一个穿过肠壁和平滑肌细胞的网络［2，3］。ICC可以被认为是平滑肌细胞的特殊群体，两者皆来自常见的间充质细胞，且具有部分相同的超微结构特征，包括小窝和基底层［4-6］。依据其解剖位置、细胞形态等可将其分为不同的类型：肌内ICC（IC-IM）：主要位于胃和大肠的肌肉层内，是圆形和纵向肌肉层中的双极形细胞，它们与神经末梢紧密接触，并与平滑肌细胞形成特定的连接。 肌间ICC（IC-MY）：主要位于环行肌与纵行肌之间的间隙中，是通过胃肠道的肌间层中的多极形细胞。黏膜下ICC（IC-SMP）：呈多极形，有细突，位于结肠肌肉层的黏膜下缘。深肌层ICC（IC-DMP）：是小肠环形肌层中一种特定类型的ICC-IM，主要沿小肠深部肌丛分布［7-9］。研究表明，ICC 不仅存在于胃肠道中，还广泛分布于胆道、膀胱、尿道、子宫等位置［10-12］。

2 ICC 的电生理

ICC 是在胃肠平滑肌中产生电慢波的起搏器细胞。慢波组织基本的运动模式，例如胃肠道中的蠕动和分割。胃肠道具有多种任务，即在适当的时间摄取，吸收营养物并处理废物。这些任务由几种刻板运动模式促进，这些模式建立在平滑肌的内在节律性上，在肠道的许多区域产生阶段性收缩。阶段性收缩是由周期性去极化/复极化循环引起的，称为电子慢波，由内在起搏器活动引起。ICC 与SMC电耦合，并产生和传播起搏器活动和慢波。相关动物实验表明，负责小鼠慢波的主要电导是Ano1，Ca2+激活的Cl-通道（CaCCs）和CaV3.2，T 型电压依赖性Ca2+通道。从ICC 细胞内储存中释放Ca2+似乎是起搏器去极化的起始因，T 型电流的激活提供电压依赖性Ca2+进入ICC，因为慢波通过ICC 网络传播，Ca2+诱导Ca2+释放和Ano1 激活在ICC 放大慢波去极化。慢波传导到耦合的SMC，由这些事件引起的去极化增强了L 型电压依赖性Ca2+通道的开放概率，促进Ca2+进入并引发收缩。由慢波的发生计时的阶段性收缩为诸如胃蠕动和分割的运动模式提供了基础［13，14］。

慢波取决于由Ano1 编码的Ca2+激活的Cl-通道（CaCCs），这是正常胃肠蠕动所必须的。Na+/Ca2+的作用交换器（NCX）调节ICC 中的CaCCs 电流，NCX 通常被认为是Ca2+挤出转运体，但该交换器能够根据膜电位以及Ca2+和Na+的跨膜梯度进行离子的双向移动。Ca2+退出模式从ANO1 通道附近清除Ca2+，在慢波间隔期间保持这些通道的低开放概率。Ca2+进入模式有助于CaCCs 通道的持续激活，形成慢波的平台期。慢波的平台期是胃肠运动的关键决定因素，因为该阶段的去极化启动动作电位（如在小肠和结肠中）或通过激活L 型导致持续的Ca2+进入（如在胃中）SMC 中的Ca2+通道。成人中的Ano1 通过根据Ano1 表达水平确定Ca2+瞬变和电活动来调节胃肠功能。部分Ano1 损失导致Ca2+瞬变和慢波显示持续时间缩短，而ICC-MY 中Ano1 完全和广泛缺失导致缺乏慢波和不同步的Ca2+瞬变［15-17］。

3 ICC 参与神经传递

胃肠运动依赖于协调的肠道运动神经传递［18］。运动神经元来自广泛分布的运动前网络的突触输入转化为协调运动单位力和运动行为的动作电位模式。运动神经元插入中枢神经系统和肌肉之间，增加并调整最终的运动命令。ICC 受肠神经元支配，传递神经递质。不同的ICC 类型表达不同神经递质的各种受体，例如毒蕈碱ACh 的M2 和M3 受体。研究发现，兴奋性和抑制性肠运动神经元都与IC-DMP 和 近 端、远 端 胃 肠 道 的IC-IM 中 的ICC 密切相关。形态学研究提供的证据表明，肠道中的运动神经传递不是通过神经和平滑肌之间松散定义的突触结构发生，而是通过静脉曲张神经末梢和ICC-IM 之间存在的突触样接触发生。ICC-IM 通过间隙连接与平滑肌细胞偶联，并且在ICC 中引发的电反应传导至肌肉细胞。对缺乏ICC-IM 的野生型和突变动物胃的电生理研究为ICC 在胆碱能和氮能运动神经传递中的重要性提供了功能证据。神经末梢和ICC-IM 之间的突触样接触促进了递质快速扩散到ICC 上的特定受体。ICC-IM 还在胃中产生单一电位发挥作用，这有助于提高胃底和胃窦的兴奋性。而在胃、食管下括约肌和幽门中缺乏IC-IM 的W/WV突变体的实验表明，这些ICC 是神经肌肉接头的关键组成部分。在缺乏IC-IM 的组织中，胆碱能兴奋性和氮能抑制性神经传递严重下降，但W/WV突变体中的胆碱能或氮能神经元没有丢失，从而提示某些类别的ICC 在肠道神经传递中的重要作用，并预测ICC 在人类运动障碍中的丧失可能会显着损害胃肠运动的神经调节［19，20］。

4 ICC 与SCF/c-kit 通 路

ICC 是胃肠间充质细胞，可特异性表达c-Kit 并在胃肠肌肉组织内形成细胞网络［21］。c-Kit 是ICC的特异性标志物，是一种受体酪氨酸激酶，调节几种祖细胞的发育和分化，参与细胞内信号传导。在胃肠道中，c-Kit 调节ICC 的发育，这一类细胞与内脏平滑肌中的SMC 形成间隙连接并提供重要的调节 功 能［22，23］。ICC 的 增 殖、分 化 和 功 能 与 其 表 面c-kit 受体的激活密切相关［24］。相关证据表明，c-kit的激活取决于其配体、干细胞因子（SCF）。SCF/c-kit 相互作用导致受体二聚化、激酶活性的激活和多种信号转导通路的启动，这一通路已被证明在ICC 的增殖、分化和功能的调节中起着至关重要的作用［25-27］。

5 ICC 与FGIDs

FGIDs 是一类与胃肠运动功能密切相关的消化系统疾病，其在全球范围内的发病率持续升高，疾病本身的难治性与反复性更是给广大患者造成极大的困扰［28］。相关证据表明，ICC 数量的减少、超微结构的改变、功能障碍等与多种胃肠功能运动障碍疾病有关，因此ICC 代表了一个潜在的有价值的治疗靶点［29，30］。

5.1 中医药调控ICC 治疗IBS

肠易激综合征（Irritable bowel syndrome，IBS）是以大便性状或排便频率发生改变为主要特征的功能性胃 肠病［31，32］。相关研究 表明，ICC 数量的减少、分布异常及其功能障碍与IBS 的发病密切相关［33，34］。徐 晖 等［35］运 用 痛 泻 要 方 治 疗IBS 模 型 大鼠，发现其 可 以降低c-kit、S-SCF、M-SCF 蛋白表达，改变平滑肌收缩，认为痛泻要方可能通过调节c-kit/SCF 信号通路，改善结肠动力，从而达到治疗IBS 的目的。李慧等［36］运用运脾柔肝方治疗便秘型肠易激综合征（IBS-C）模型大鼠，发现其可以改善IBS-C 大鼠ICC 超微结构、网络结构及其数量，从而加快肠道推进，促进排便。杨倩等［37，38］研究表明，麻枳降浊方可以调节c-kit、5-HT 表达，改善肠组织ICC 细胞数量、形态及功能， 促使胃肠道恢复节律性收缩，改善肠道高敏状态及传导功能， 从而治疗IBS-C。外治法方面，李凯歌等［39］使用电针刺激“大肠俞”“天枢”穴治疗IBS 模型大鼠，发现其可通过降低大鼠内脏高敏感状态，从而改善大鼠腹泻症状，其作用机制可能与其调节结肠c-kit 和辣椒素受体1（TRPV1）表达密切相关。骆雄飞等［40］研究表明，腹部推拿可增加IBS 家兔c-kit 和nNOS 表达，改善胃肠动力，其作用机制可能通过影响肠ENS-ICC-SMC 结构相关。详见表1。

表1 中医药调控ICC 治疗IBSTab 1 Traditional Chinese medicine regulates ICC in the treatment of IBS

5.2 中医药调控ICC 治疗FC

功能性便秘，又称慢性特发性便秘，是指无器质性病因，以排便困难、排便次数减少等为主要特征的功能 性肠病［41，42］。相关研 究发现，ICC 功能障碍与慢传输型便秘（slow transit constipation，STC）密切相关，且STC 患者结肠组织内ICC 数量及肌内网络密度显著降低［43-45］。刘丽兵等［46］运用补气增液汤治疗STC 模型大鼠，发现其可能通过调节结肠VIP、NO、NOS 含量，调控SCF/c-kit 信号通路，从而促进肠道运动。王建民等［47］研究表明，益气健脾通便方可能通过上调结肠组织ICC 表达量和调控SCF/c-kit 信号通路，从而改善STC 模型大鼠便秘症状。郑舒泽等［48］运用首荟通便胶囊治疗STC 模型大鼠，发现其可能通过提高肠道组织酶活性，调控c-kit/SCF 信号通路，增加ICC 数量，改善肠道神经传递从而促进肠道动力相关。徐立宇等［49］运用苦杏仁治疗STC 模型大鼠，发现其可调节结肠组织中c-kit 表达，改善ICC 的分布和数量，从而促进结肠运动。相关研究表明，白芍总甘可以通过改善ICC 功能和阻断NO、NOS 和VIP 等抑制性神经递质，从而改善STC 模型大鼠症状［50］。肉苁蓉、肉苁蓉水提取物可通过调控ICC 功能关键环节的SCF/c-kit、PI3K 信号通路改善便秘大鼠的排便情况［51，52］。夏旭婷等［53］研究表明，枳术丸可通过激活ICC 下游信号通路PLC-γ，调控ICC 的生长发育，从而改善胃肠动力，治疗STC 模型大鼠。谢振年［54］运用穴位强化埋线治疗STC 患者，发现其可改善患者结肠ICC数量及形态，调控SCF和c-kitmRNA 表达水平，减轻神经元细胞凋亡情况，从而达到治疗便秘的效果。何昭璇等［55］运用电针治疗STC 模型大鼠，发现其可能通过调控ICC 的自噬，加快ICC 数量及结构的恢复，从而改善胃肠动力。详见表2。

表2 中医药调控ICC 治疗FCTab 2 Traditional Chinese medicine regulates ICC in the treatment of FC

5.3 中医药调控ICC 治疗FD

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是指包括上腹痛、上腹烧灼感、餐后饱胀感、恶心和嗳气等一系列消化道症状在内的功能性胃肠病［56，57］。相关研究表明，FD 的发病机制与ICC 的细胞变化、过度自噬和异常分化密切相关［58-60］。王小娟等［61］研究表明，舒胃汤可通过调节ICC 细胞内IP3 受体（IP3R），Ry 受体（RyR）蛋白及mRNA 表达，从而治疗FD 模型大鼠。郭璇［62，63］、胡淑娟等［64］研究表明，舒胃汤可能通过增加ICC 数量和改善形态，调节c-kit 阳 性 ICC 表 达 和 SP 水 平 来 维 持ENS-ICC-SMC 结构的完整性，从而改善胃肠运动障碍，治疗FD。曾丽君等［65］研究表明，柴胡疏肝散可通过抑制ICC-MY 过度自噬，从而促进胃动力，治疗FD。李晓燕等［66］运用健脾疏肝和胃方治疗FD 模型大鼠，发现其可能通过调节相应部位的ICC表达，促进胃排空，从而起到治疗作用。邢德刚等［67］研究发现，半夏泻心汤可能通过影响ICC 超微结构从而治疗FD。曲萌等［68］运用中焦点穴疗法治疗FD 模型大鼠，发现其可通过调控SCF/c-kit 通路，增加ICC 数量，改善胃动力。相关研究表明，针灸可改善ICC、SMC 形态和功能，调节胃肠电生理，促进胃肠动力［69］。胡舒宁等［70］运用针灸、艾灸治疗FD 模型大鼠，发现两者皆可通过调节胃、肠缝隙连接蛋白43（Cx43）的表达及修复ICC 的超微结构，从而治疗FD。相关研究表明，电针足三里治疗FD 模型大鼠，可增加ICC 数量及修复超微结构、其作用机制可能通过调节SCF、c-Kit 蛋白含量、磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶（p-AMPK）、磷酸化自噬相关蛋白1（p-ULK1）及c-kitmRNA 表 达，从 而 调 控AMPK/ULK1、SCF/c-kit 信号通路进而抑制ICC的过度自噬，改善胃肠动力障碍［71，72］。详见表3。

表3 中医药调控ICC 治疗FDTab 3 Traditional Chinese medicine regulates ICC in the treatment of FD

6 讨论

ICC 是在胃肠平滑肌中产生电慢波的起搏器细胞，具有传递神经递质，调节胃肠运动的功能。ICC的数量、形态结构等发生改变均有可能对胃肠动力造成一定影响。大量研究表明，中药复方、中药单体和中医外治法均可通过调控ICC 形态及数量、维持胃肠电生理的正常运转、抑制ICC 过度自噬、调节相应蛋白表达及激活相关信号通路等从而改善胃肠动力，治疗FGIDs。与此同时，纵观现有研究不难发现其存在一定的局限性：（1）大部分研究均为动物实验，缺乏相应的临床随机对照实验；（2）不同的中药方剂、中药单体和中医外治法均可通过调控ICC 治疗FGIDs，其作用机制有待进一步挖掘。未来可继续从ICC 着手，开展高质量的临床随机对照试验，进一步阐明中医药调控ICC 治疗FGIDs 的作用机理，为临床工作者提供高级别的循证医学证据。

作者贡献度说明：

韦熔煌：文章思路构思及撰写；梁雅琳：检索文献；黄学霞：检索文献；蒙华莹：整理文献；黄茂光：整理文献；罗峰：核对参考文献；谢胜：把关文章质量及提供文章思路，以及真实性，可行性。

所有作者声明不存在利益冲突关系。