小儿消积止咳口服液对小儿支气管肺炎症状消失时间及血清细胞因子水平的影响

王文金 钟日荣

（1 福建省宁德市蕉城区妇幼保健院儿科，福建 宁德 352100；2 福建省立医院金山医院小儿内科，福建 福州 350028）

支气管肺炎是涉及下呼吸道支气管壁和肺泡的炎症，是儿童社区获得性肺炎、儿童医院获得性肺炎中最常见的肺炎[1-3]。支气管肺炎主要由细菌、病毒或肺炎支原体及其他病原微生物侵入呼吸道所致，高发于2～5岁儿童的支气管和外周肺组织。儿童支气管肺炎起病快，病情进展快，可发展成重症肺炎，甚至引起各种肺内及肺外并发症。肺炎是我国5岁以下儿童主要死亡原因，故提高疗效、减少并发症，有现实的社会意义[2]。支气管肺炎属祖国医学“肺炎喘嗽”范畴，国家卫生健康委员会、国家中医药管理局制订《儿童社区获得性肺炎诊疗规范（2019年版）》，其中有较完整的中医分型辨证治疗内容，说明近年倡导中西医结合治疗儿童肺炎[2，4]。儿童支气管肺炎尤其对于病毒性、支原体感染肺炎，中医药早期干预、西医诊疗与中医个体化辨证相结合，在提高疗效、减少并发症、降低耐药率、减少不良反应、缩短病程、改善预后等方面显示出互补的优势[5-6]。支气管肺炎（肺炎喘嗽）期间，风热、或痰热、或毒热犯肺，导致肺失宣肃、肺金克脾土，兼小儿素体脾气虚弱，饮食无度、致脾胃受损，脾失健运，积滞食积形成；食积时久，脾胃运化失司，水湿内停，聚湿成痰或炼津为痰，郁化痰热，痰热上蒸于肺，壅阻气道，肺宣发肃降失司，引起肺气郁闭，形成咳嗽与积滞并存的食积咳嗽。故加服小儿消积止咳口服液清热肃肺化痰，消积止咳。本研究以小儿支气管肺炎患儿160例为研究对象（不包括重症肺炎及有并发症病例），在常规有效抗菌和（或）抗病毒抗感染基础上，观察组80例加服小儿消积止咳口服液治疗，旨在观察小儿消积止咳口服液对小儿支气管肺炎症状体征消失时间及血清IL-6、IL-10、TNF-α的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取福建省立医院金山医院小儿内科2019年1月至2020年12月以小儿支气管肺炎收住院患儿160例，按照随机数字表法分为观察组80例、对照组80例。其中观察组男41例，女39例；年龄0～11（1.12±1.06）岁；病程（6.39±2.38）d。对照组男42例，女38例；年龄0～11（1.36±1.02）岁；病程（6.36±2.56）d。两组患儿在性别、年龄、病程、治疗前症状体征基本临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 小儿支气管肺炎诊断标准 根据《儿童社区获得性肺炎诊疗规范（2019年版）》[2]、临床医学专业本科教材《儿科学》第9版[7]：临床表现：一般有发热、咳嗽、呼吸急促症状，肺部听诊闻及中、细湿啰音，和（或）胸部X线正位片提示肺炎改变可确诊。

1.2.2 小儿支气管肺炎（肺炎喘嗽）中医诊断标准 根据《中医儿科常见病诊疗指南》（2012年版）[4]肺炎喘嗽诊断标准及《小儿病毒性肺炎中医诊疗指南》[6]肺炎喘嗽诊断标准；肺炎喘嗽急性期常见辨证分型多属风热郁肺证、痰热闭肺证、毒热闭肺证。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：符合小儿支气管肺炎诊断标准；符合小儿支气管肺炎（肺炎喘嗽）中医诊断标准；年龄＜14岁；家长或监护人签署知情同意书；患儿依从性较好。排除标准：对本次治疗药品过敏及过敏体质者；久咳＞1个月、多汗、体质虚弱、发育迟缓者；有严重肺内、肺外并发症者；有心血管、神经、肾脏、血液系统基础疾病者及免疫功能低下者。

1.4 方法 本研究采用随机、对照、双盲临床研究设计，样本量160例，随机数字法编制病例随机分配表，随机分配观察组80例、对照组80例；设盲对象是入组患儿及家长和临床研究者（包括主治医师、管床护士、抽血护士），减少主观偏倚。两组患儿都予有效抗菌药物和（或）抗病毒药物等抗感染治疗，止咳化痰（口服或静脉滴注氨溴索注射液）及雾化吸入常规治疗；观察组在常规治疗基础上加服小儿消积止咳口服液（鲁南厚普制药有限公司生产，国药准字Z10970022，规格每支10 mL）；服用方法：＜1岁5 mL，每日3次；1～2岁7.5 mL，每日3次；3～4岁10 mL，每日3次，＞5岁15 mL，每日3次，口服，10 d为1个疗程。

1.5 观察指标

1.5.1 症状体征消失时间 观察两组患儿咳嗽、气促、食欲不振、肺部细湿啰音消失时间并记录。

1.5.2 IL-6、IL-10、TNF-α细胞因子 两组患儿空腹采集治疗前后静脉血3 mL，离心处理（3 000 r/min）10 min后取血清，经酶联免疫吸附法检测两组血清IL-6、IL-10、TNF-α。

1.5.3 中医证候积分 根据《中药新药临床研究指导原则》[8］，治疗前后参考症状分级量化表评分，对两组主要症状（发热、咳嗽、咳痰、喘息、气促、食欲不振、腹胀等）严重程度评分0-3分（总分30分），症候越严重评分越高。

1.5.4 住院时间 记录两组患儿的入院和出院时间由此计算出患者的住院总时间。

1.5.5 疗效判定标准[8］记录治疗10 d后、治疗前两组的主要症状、体征，据此进行疗效评估。痊愈：无发热，咳嗽、咳痰、喘息、气促、腹胀、食欲不振等症状消失或基本消失，肺部细湿啰音吸收，中医证候评分减少≥95%；显效：无发热，咳嗽、咳痰、喘息、气促、腹胀、食欲不振等症状明显好转，气促喘息等缺氧症状消失，呼吸平稳，肺部细湿啰音吸收，中医证候评分减少≥70%；有效：无发热，咳嗽、咳痰、喘息、气促、腹胀、食欲不振等症状好转，气促喘息等缺氧症状明显好转，呼吸较平稳，肺部细湿啰音吸收，中医证候评分减少≥30%；无效：咳嗽、咳痰、喘息、气促等症状体征无明显好转，肺部中、细湿啰音时可闻及，中医证候评分减少＜30%。

1.6 统计学方法 研究数据采用统计学软件SPSS 26.0分析，其中症状体征消失时间、血清细胞因子水平、中医证候积分、住院时间等计量资料采用（）表示，组间比较行t检验；计数资料采用[n（%）]表示，组间比较行χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组症状体征消失消失时间比较 观察组咳嗽、气促、食欲不振、肺部细湿啰音症状体征消失时间显著短于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床症状体征消失时间比较（d，）

2.2 两组血清细胞因子IL-6、IL-10、TNF-α水平比较 治疗前两组血清IL-6、IL-10、TNF-α组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组血清IL-6、IL-10、TNF-α均降低，且观察组IL-6、IL-10、TNF-α低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清细胞因子水平比较（ng/mL，）

表2 两组血清细胞因子水平比较（ng/mL，）

注：IL-6为白细胞介素6；IL-10为白细胞介素10；TNF-α为肿瘤坏死因子α；与同组治疗前比较，aP＜0.05。

2.3 两组中医症候积分比较 两组中医症候积分治疗前组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），两组中医症候积分治疗后显著降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组中医证候积分比较（分，）

表3 两组中医证候积分比较（分，）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05。

2.4 两组临床疗效比较 两组治疗后临床症状均有不同程度的消失，其中观察组总有效率为97.50%，对照组总有效率为88.70%，观察组总有效率高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组临床疗效比较[n（%）]

2.5 两组患者住院时间比较 观察组住院时间显著短于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者的住院时间比较（d，）

表5 两组患者的住院时间比较（d，）

2.6 安全性 两组患儿治疗期间血、尿常规及肝、肾功能均无明显异常变化，均未出现明显不良反应。

3 讨论

北宋“儿科之圣”钱乙《小儿药证直诀》：“小儿脏腑柔弱”“成而未全……全而未壮”。明代万全《育婴家秘》：“儿之初生，脾薄而弱，乳食易伤，故曰脾常不足也”。食积咳嗽的病名源于明代李梴所著的《医学入门》，认为食积咳嗽病因病机多因小儿脾胃虚弱，食积生痰，痰气上冲所致[9]。食积咳嗽是手太阴肺经与手阳明大肠经两经之病，其症候为：晚上或清晨咳嗽咳痰较多、伴腹胀、食欲不振，脉滑，舌苔厚腻等。清热肃肺化痰，消积止咳是小儿消积止咳口服液功效，主治小儿痰热蕴肺、饮食积滞导致的咳嗽、喉间痰鸣、食欲不振、腹胀等症，食积咳嗽证是其适应证,可有效治疗支气管肺炎（肺炎喘嗽）产生的食积咳嗽证。本研究结果表明：观察组患儿咳嗽、喘息、食欲不振、肺部细湿啰音等症状体征消失时间短于对照组（P＜0.05）；治疗后两组血清IL-6、IL-10和TNF-α均降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）；治疗后两组中医证候积分显著降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）；观察组住院时间明显短于对照组（P＜0.05）；观察组总有效率为97.5%，对照组总有效率为88.7%，观察组总有效率高于对照组（P＜0.05）；以上5项差异均有统计学意义（P＜0.05）。上述结果说明，小儿消积止咳口服液可有效缩短小儿支气管肺炎临床症状体征消失时间及住院时间，降低血清IL-6、IL-10、TNF-α细胞因子水平，具有抗炎抗感染作用，可有效缩短病程，提高疗效，治疗期间安全性良好。

桔梗、蜜枇杷叶、炒山楂、槟榔、连翘、瓜蒌、炒莱菔子、枳实、炒葶苈子、蝉蜕10味中药共同组成复方制剂小儿消积止咳口服液。方中君药——桔梗、蜜枇杷叶、炒山楂、槟榔，宣肺止咳化痰，消食化积导滞；臣药——连翘、瓜蒌、炒莱菔子，清热宣肺化痰、消食散结；枳实消积行气祛瘀，炒葶苈子经熟炒炮制后，减轻苦寒之性，存泻肺平喘之力，蝉蜕散风热、轻宣透表解痉，共为佐药；桔梗还能携带药物上行，到达病变部位，兼为使药。方中桔梗、枇杷叶、瓜蒌、葶苈子，具止咳化痰、宣肺行气功效，肺是作用靶点；山楂、槟榔具消食驱虫、行气消导功效，大肠是作用靶点；枳实、炒莱菔子同时兼有消食行气之功效，肺和大肠为共同作用靶点；小儿消积止咳口服液组方是以“肺与大肠相表里”理论为基础，通过作用于肺与大肠，从宣肺止咳化痰和消食化积两方面进行治疗，再兼连翘、蝉蜕清热解毒、轻宣透表，共同发挥清热肃肺化痰，消积止咳之功效。小儿消积止咳口服液药品说明书药理毒理显示：本品对食积咳嗽小鼠具有明显的镇咳作用，并对食积小鼠具有显著的消积作用，无明显不良反应。

北京大学药学院曾克武研究员等基于中药复杂体系键合的磁性纳米微球，利用靶点“钩钓”策略识别小儿消积止咳口服液在肺部的直接靶点群，探究靶点群调控的信号通路，揭示了小儿消积止咳口服液治疗肺炎的分子机制，即改善肺部微循环障碍、增强肺组织能量代谢、抑制肺部炎性细胞损伤、抑制肺纤维化、提高小鼠肺炎组织CD31、HSP60含量和ATP5b mRNA表达水平，下调IL-6、TNF-α、COL1A1含量，发挥抗炎抗感染作用，治疗肺炎肺部损伤[10]。葛俊德等[11]运用网络药理学分析方法，发现小儿消积止咳口服液治疗小儿食积咳嗽作用机制：①止咳作用通过调节核转录因子NF-κB信号传导来实现，②消积作用通过多种免疫和炎症信号传导通路来实现；同时发现肺和大肠是止咳和消积的集中作用靶点、共同靶点，表达数量多达50%。小儿消积止咳口服液组方是以“肺与大肠相表里”“肺病治肠”理论为基础，通过炎症介导途径、黏膜免疫等机制发挥作用，说明“肺与大肠相表里”“肺病治肠”理论的科学性[11]。中国医师协会儿科医师分会儿童呼吸学组2022年8月制订《儿童祛痰止咳治疗专家共识》，小儿消积止咳口服液是呼吸道感染痰湿蕴肺证推荐中成药[12]。经20多年临床应用实践显示，小儿消积止咳口服液可有效治疗呼吸系统疾病：急性上呼吸道感染、急性支气管炎、支气管肺炎、支原体肺炎、反复呼吸道感染、小儿咳嗽变异性哮喘、支气管哮喘以及中医辨证为食积咳嗽等病证[11]。

现代试验研究从肠道菌群、实体结构、胚胎学说、信号通路、黏膜免疫等方面研究“肺与大肠相表里”理论[13-14]；还有学者提出“肠-肺轴”的概念，新出现的证据表明在肺病治疗中有可能影响肠道菌群[15]。小儿消积止咳口服液治疗支气管肺炎（肺炎喘嗽）产生的食积咳嗽证，就是“肺与大肠相表里”“肺病治肠”理论在临床实践的指导应用。孟庆岩等[16]通过文献检索建立“肺与大肠相表里古代文献数据库”，频数统计法统计结果表明：肺与大肠经络络属比例较大（42.39%)，从生理方面说明手太阴肺经与手阳明大肠经是相互联系、相互络属的，奠定了“肺与大肠相表里”理论基础。肺病及肠比例较高（57.72%），肠病及肺比例8.43%，从病理方面说明肺病对肠的影响大于肠病对肺的影响，亦说明肺在“肺与大肠相表里”理论中的主导作用[17]。肠道菌群失调与儿童社区获得性肺炎的发生发展关系密切，单味中药、中药复方或特色外治法都能在一定程度上改善儿童社区获得性肺炎症状，促进益生菌生长、调节肠道菌群紊乱、提高机体免疫系统功能、减少炎性反应是主要作用机制[18]。这也是“肺与大肠相表里”“肺病治肠”理论临床实践的总结，进一步验证说明“肺与大肠相表里”“肺病治肠”理论的科学性。小儿消积止咳口服液调节肠道菌群失调可作为今后研究课题的思路。“肺与大肠相表里”“肺病治肠”理论经临床研究、科研试验验证，说明人体脏腑器官通过经络、神经系统及津液代谢等相互联系，是一个内部关联密切的整体，完善和发展了中医哲学观、整体观[14,19]。