信迪利单抗联合改良DCF方案用于晚期胃癌的疗效观察

张龙珍，王永翔

（1.扬州洪泉医院血液肿瘤内科；2.扬州洪泉医院放疗科，江苏 扬州 225200）

胃癌是临床常见的恶性肿瘤，也是我国肿瘤防控工作中的一项重要卫生安全问题，研究显示，2015年我国胃癌发病例数已超过40万，死亡病例超过29万，其发病率和死亡率均位居前列[1]。该病发病隐匿，缺乏明显特征，因此许多患者确诊时胃癌已发展至晚期，已丧失手术根治机会，而需转向化疗方案治疗[2]。靶向药物与化疗药物联合应用是近年临床治疗晚期胃癌的常用方案，疗效确切，预后较好，能够延长患者生存时间[3]。多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶（DCF）方案为胃癌最常用的治疗方案，但不良反应较多，临床对该方案进行改良，多西他赛+奥沙利铂+替吉奥（改良 DCF 方案）在一定程度上提高了抗癌疗效、减轻了肾毒性等不良反应[4]。信迪利单抗在我国上市较晚，该药作为一种程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂，既往多用于肝细胞癌、非小细胞肺癌等疾病，在胃癌中的应用尚不多见[5]。本研究对晚期胃癌患者采用信迪利和改良DCF联合治疗的方案，期望为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 按照随机数字表法将2021年1月至2023年1月扬州洪泉医院收治的62例晚期胃癌患者分为观察组（采用改良DCF化疗方案和信迪利单抗治疗）和对照组（采用改良DCF化疗方案治疗），各31例。观察组中有21例男性患者，10例女性患者；年龄46～78岁，平均年龄（54.27±5.92）岁；分化程度：高分化13例，低分化8例，未分化10例；肿瘤最大直径4～8 mm，平均肿瘤最大直径（6.03±0.82）mm。对照组中有18例男性患者，13例女性患者；年龄44～75岁，平均年龄（54.92±6.33）岁；分化程度：高分化15例，低分化9例，未分化7例；肿瘤最大直径5～8 mm，平均肿瘤最大直径（6.14±0.77）mm。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经扬州洪泉医院医学伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。纳入标准：①符合晚期胃癌的诊断标准[6]，卡诺夫斯基健康状况评分量表（KPS）评分＞60分；②预计生存时间≥3个月。排除标准：①已接受过抗肿瘤治疗者；②合并严重精神或心理疾病，难以配合研究者；③肿瘤已发生全身转移或心力衰竭者；④对本研究所用药物过敏者。

1.2 治疗方法 对照组患者采用改良DCF方案治疗。每个疗程的第1天，采用多西他赛（齐鲁制药有限公司，国药准字H20031244，规格：0.5 mL∶20 mg）60 mg/m2，行静脉滴注1 h，1次/d；使用300 mL的5%葡萄糖溶液稀释奥沙利铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H20093167，规格：50 mg/瓶）130 mg/m2，静脉滴注1～5 h，1次/d。第1～2周，服用替吉奥胶囊（山东新时代药业有限公司，国药准字H20080802，规格：20 mg/粒）60 mg/次，2次/d，早、晚饭后服用，连续治疗2周后停药1周。观察组患者采用改良DCF方案和信迪利单抗联合治疗。每个疗程的第1天，静脉滴注200 mg信迪利单抗注射液[信达生物制药(苏州）有限公司，国药准字S20180016，规格：10 mL∶100 mg]，改良DCF方案同对照组。3周为1个疗程，两组患者均治疗3个疗程。

1.3 观察指标 ①比较两组患者临床疗效。完全缓解（CR）：治疗后肿瘤彻底消失，且时间＞1个月；部分缓解（PR）：肿瘤体积较治疗前明显缩小，且缩减幅度＞50%；病情稳定（SD）：肿瘤体积较治疗前有所缩小，缩减幅度为25%～50%；疾病进展（PD）：肿瘤体积较治疗前有所缩小，但缩减幅度不足25%或另有新病灶出现[7]。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②比较两组患者血清肿瘤标记物水平。采集患者空腹肘静脉血5 mL，室温下静置20 min，以15 cm离心半径、3 000 r/min离心速度进行离心处理10 min，取上清，置于-70 ℃冰箱中保存。采用酶联免疫吸附法检测血清糖类抗原199（CA199）、糖类抗原242（CA242）及癌胚抗原（CEA）水平，CA199、CA242及CEA检测试剂盒由上海化邦生物科技有限公司提供。③比较两组患者淋巴因子水平。同上述②血样采集方法，采用酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素-9（IL-9）、白细胞介素-12（IL-12）及γ干扰素（IFN-γ）水平，IL-9、IL-12及IFN-γ 检测试剂盒产自上海晅科生物科技有限公司。④比较两组患者不良反应发生情况。不良反应包括腹泻、蛋白尿、骨髓抑制、输液反应及肝功能异常。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件处理数据。计数资料以[例(%)]表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组患者疾病控制率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 两组患者血清肿瘤标记物水平比较 治疗前，两组患者血清肿瘤标记物水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清肿瘤标记物水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者血清肿瘤标记物水平比较（）

表2 两组患者血清肿瘤标记物水平比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。CA199：糖类抗原199；CA242：糖类抗原242；CEA：癌胚抗原。

组别例数CA199(mg/L)CA242(mg/L)CEA(ng/mL)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组31448.36±37.05195.13±22.47*85.74±13.6934.25±8.13*22.86±5.1310.24±2.18*对照组31461.85±45.22258.36±31.62*86.65±11.5256.07±10.32*23.17±4.2614.92±2.72*t值1.2859.0760.2839.2470.2597.475 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 两组患者血清淋巴因子水平比较 治疗前，两组患者血清淋巴因子水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清IL-9水平低于治疗前，IL-12及IFN-γ水平高于治疗前，且观察组患者血清IL-9水平低于对照组，IL-12及IFN-γ水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者血清淋巴因子水平比较（）

表3 两组患者血清淋巴因子水平比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。IL-9：白细胞介素-9；IL-12：白细胞介素-12；IFN-γ：γ干扰素。

组别例数IL-9(pg/mL)IL-12(ng/mL)IFN-γ(ng/mL)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组3132.17±3.849.06±1.25*11.58±2.2522.39±3.58*10.95±1.5821.15±3.21*对照组3133.29±2.6513.62±1.83*12.36±2.7417.53±2.81*11.27±2.0616.38±2.69*t值1.33711.4561.2255.9460.6866.341 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨论

化疗是临床治疗晚期胃癌的重要手段，作为胃癌化疗中的常见疗法，改良DCF方案治疗胃癌的报道较多。改良DCF方案是3种药物联合的治疗方案，其中多西他赛是一种微血管抑制剂，其在卵巢癌、乳腺癌及胃癌等疾病的治疗中均显示出较好的效果；奥沙利铂作为第三代化疗药物，肾毒性较轻；替吉奥是一种复方制剂，该药抗癌效果强且安全性较高[8]。本研究采用信迪利单抗与改良DCF方案联合治疗晚期胃癌患者，旨在为临床化疗方案的选择提供参考。

本研究显示，观察组患者疾病控制率高于对照组，并且观察组患者治疗后CA199、CA242及CEA水平低于对照组，提示信迪利单抗治疗晚期胃癌有利于提高临床疗效，抑制血清肿瘤标记物水平，降低肿瘤负荷[9]。T淋巴细胞是机体抗癌免疫的主要细胞，而PD-1/程序性死亡配体1（PD-L1）途径对于肿瘤细胞免疫逃逸具有促进作用，能抑制机体的免疫功能，从而加重患者的病情。信迪利单抗是人源化的免疫球蛋白G4抗体，作为PD-1抑制剂，对负向免疫调节机制具有抑制作用，能上调免疫细胞的应答，有利于免疫细胞增殖，防止肿瘤免疫微环境被肿瘤组织改变，解除机体的免疫抑制，增强机体免疫细胞杀灭肿瘤细胞的作用，从而对肿瘤细胞的增殖和组织扩张起到抑制作用，降低血清中CA199、CEA等肿瘤标记物的表达[10]。

本研究结果显示，两组患者治疗后血清IL-9水平均降低，IL-12、IFN-γ水平均升高，且观察组IL-9水平低于对照组，IL-12、IFN-γ水平高于对照组，提示信迪利单抗治疗晚期胃癌有利于调节血清IL-9、IL-12及IFN-γ水平，辅助性T细胞（Th）存在两个功能不同的亚群（Th1、Th2），IL-12、IFN-γ等细胞因子主要由Th1细胞分泌，可促进细胞免疫应答，有利于激活细胞毒性T细胞，从而对B细胞功能造成影响、激活巨噬细胞[11]。IL-9主要由Th2细胞分泌，可促进体液免疫应答，还能够影响患者自身的抗肿瘤免疫功能[12]。Th1和Th2两种亚群在正常情况下相互作用，如果其中一个亚群数量失调，可打破机体细胞因子水平平衡，进而引起免疫功能紊乱[13]。作为机体免疫因子之一，IL-9在肿瘤细胞增殖和迁移的过程中均有重要作用，IL-12具有多种生物活性，主要功能为抗原递呈。信迪利单抗的作用机制可能与调控Th1/Th2平衡有关，从而调节IL-9、IL-12及IFN-γ等细胞因子水平，起到抗肿瘤的作用[14]。另外，本研究发现，两组患者腹泻、蛋白尿、 骨髓抑制、 输液反应及肝功能异常等不良反应发生率比较，差异无统计学意义，提示信迪利单抗安全性好，不易增加不良反应。另外，本研究仍存在部分局限性，如纳入样本较少，可能影响统计学结果，未来仍需扩大样本量行进一步深入研究。

综上所述，信迪利联合改良DCF方案有利于提高临床疗效，其作用机制可能是通过调节Th1/Th2平衡，改善血清IL-9、IL-12、IFN-γ等细胞因子水平有关，另外其安全性良好，具有临床应用价值。