DD、FDP和MPV联合检测对骨折术后深静脉血栓的诊断价值

葛青华 李学福 赵顺锋 许光银

1聊城市第三人民医院检验科，聊城 252000；2聊城市第三人民医院骨外科，聊城 252000

血栓栓塞性疾病已成为世界范围内导致人口死亡的第一位原因，发病率和病死率均高，为全球性重大健康问题。深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）是骨折术后最常见的并发症之一，常发生于下肢和大腿的深静脉［1］，是医院内非预期死亡的重要原因［2］。据报道，骨科患者术后静脉血栓发生率36%～60%，如血栓形成比较严重，栓子脱落极易造成肺栓塞（pulmonary embolism，PE），危及患者生命［3-4］。DVT患者发病一般较隐蔽，大部分症状不明显或无症状，易被误诊或漏诊，及时准确对DVT作出诊断尤为重要。目前，静脉造影是诊断DVT的最准确的方法（金标准），但由于其为有创检查，常不适合作为骨折术后患者的常规检查。超声多普勒检查常需要经验丰富的专业医生参与，且用时较长，给骨折患者带来不便。D-二聚体（D-dimer，DD）、纤维蛋白原降解产物（fibrinogen degradation product，FDP）和平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）为血栓相关生物标志物，对DVT的诊断具有一定的意义且国内外研究较少［5-7］。本研究拟通过测定血浆中DD、FDP及MPV水平，评价三者联合检测对骨折术后合并DVT的诊断价值，报道如下。

资料与方法

1.一般资料

采用回顾性病例对照研究，选取2018年6月至2021年10月聊城市第三人民医院骨科收治的骨折患者158例，其中股骨骨折75例（47.5%），胫腓骨骨折29例（18.3%），腰椎骨折18例（11.4%），髌骨骨折12例（7.6%），跟骨骨折12例（7.6%），踝关节骨折12例（7.6%）。DVT的诊断以彩色多普勒检查或静脉造影阳性为金标准，并依据诊断结果将骨折患者分成DVT组和非DVT（对照组）。其中DVT组73例，男性35例，女性38例，年龄（63.81±15.28）岁；非DVT组（对照组）85例，男性41例，女性44例，年龄（60.27±15.79）岁。纳入标准：（1）患者经彩色多普勒检查阳性或经静脉造影证实；（2）住院时间≥5 d；（3）年龄≥18岁；（4）临床资料完整，检验检查结果齐全。排除标准：（1）入院术前诊断为DVT或PE者；（2）抗凝治疗或凝血功能异常者；（3）肿瘤患者；（4）全身多发骨折患者；（5）伴有重大基础疾病者。

本研究经聊城市第三人民医院伦理委员会批准（2021-lcsy-005）。

2.方法

2.1.DVT诊断 使用便携GE翼展彩色多普勒分析仪（美国GE公司）对患者术前及术后1周内进行下肢血管进行检查，以筛查DVT。多普勒超声诊断DVT的标准：血管内显示实性回声充填，管腔不能被探头压瘪，彩色血流信号绕行或无血流信号。

2.2.标本收集及处理 所有患者均于术后采集静脉血2管共4 ml，其中2 ml血液经枸橼酸钠抗凝（0.109 mol/L枸橼酸钠抗凝剂与全血比例为1∶9），3 500 r/min（1 500×g）离心15 min后分离血浆，使用STA-Compact Max型全自动血凝分析仪（法国Stago公司）对D-D、FDP检测，并于血样采集2 h内完成；另外2 ml血液标本经EDTA2+抗凝使用Sysmex 4000i型全自动血液分析仪（日本Sysmex公司）检测全血MPV，并于血样采集1 h内完成。所用试剂均为厂家配套试剂。

2.3.联合检测 （1）并联试验（平行试验）：采用平行联合检测判定原则，即几个检测指标中任何一个检测指标出现阳性结果即判为平行检测阳性。（2）串联试验（系列试验）：采用系列检测原则，即几个检测指标中所有检测指标出现阳性结果才判断为系列检测阳性。（3）logistic回归模型：建立检测指标与结局（是否是DVT患者，两分类指标）的logistic回归模型，根据模型计算出每例患者可能患DVT的概率P值，用患病概率P值绘制受试者工作特征曲线（ROC）进行分析。

3.统计学方法

应用SPSS 17.0及Medcalc软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）［M（Q1，Q3）］表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料比较采用χ2检验。绘制ROC与二分类logistic回归模型确定最佳诊断临界值，评价各指标单独及联合检测诊断DVT的诊断效能，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.两组患者人口学资料及临床特征比较（表1）

表1 术后有无DVT的骨折患者一般资料比较

DVT组和非DVT（对照组）患者年龄、男性比例、骨折类型差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.两组患者血浆中DD、FDP及MPV水平比较（表2）

表2 术后有无DVT的骨折患者的DD、FDP、MPV水平比较[M（Q1，Q3）]

共158例患者入选，其中DVT组73例、非DVT（对照）组85例，DVT组患者血浆中DD、FDP及MPV水平均明显高于非DVT（对照组），差异均有统计学意义（均P＜0.01）。

3.DD、FDP、MPV和三者联合对骨折合并DVT的诊断价值

以患者术后DD、FDP、MPV检测水平的灵敏度为纵坐标，以误诊率（1-特异度）为横坐标绘制ROC，获得最佳临界值。以DD≥1.82 mg/L，FDP≥15.62 mg/L，MPV≥9.75 fl作为判定标准。DD、FDP、MPV单独及联合诊断骨折术后合并DVT的曲线下面积（AUC）、灵敏度、特异度见表3、图1。

表3 DD、FDP、MPV诊断158例骨折患者术后合并DVT的价值比较

图1 DD、FDP、MPV及三者联合诊断158例骨折患者术后合并深静脉血栓的ROC

讨论

静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是骨科大手术最常见并发症之一［8］，临床医生普遍认为VTE包含两个最常见内在关联的不同类型，即DVT和PE［9-11］。根据Virchow的经典理论，导致DVT发生的3个因素包括：静脉壁损伤、血流缓慢和高凝状态。正常人卧床休息5 d可导致血流缓慢，红细胞聚集增加，血液黏度增加，存在发生DVT的风险［12］。另外，由于下肢骨折患者术后需要长期卧床，活动减少，易造成血流缓慢，使血液处于高凝状态；手术中麻醉使机体产生应急反应也可使血栓激活产物增高，导致骨折患者术后血液呈高凝状态，易并发DVT。研究表明：不同骨折部位DVT发生率存在显著差异，髋周骨折DVT发生率为12.33%，股骨干骨折DVT发生率为14.72%，股骨踝上、踝间骨折DVT发生率为23.04%，髌骨骨折DVT发生率为7.27%，胫骨近端骨折DVT发生率为5.83%［13］。虽然对于DVT发生率的报道不完全一致［14-16］，但DVT在骨科大手术患者中的发病率相当高。目前，DVT主要依靠临床表现和实验室检测指标进行初步诊断，但仅依靠临床表现进行诊断误诊率高达20%［17］。因此，骨折患者术前及术后进行血栓相关生物标志物检测［7］，对DVT的早期识别尤为重要。

MPV主要代表骨髓中巨核细胞增生、代谢及血小板（PLT）生成情况，是反映PLT活化重要指标，MPV增高代表PLT体积增大，其代谢活性、蛋白酶活性均增强，能够释放较多的血栓烷A2、糖蛋白1b及2b/3a受体及促凝血表面蛋白表达，易导致血栓形成，是心脑血管病的独立预测因子。研究发现，非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者MPV水平与冠状动脉侧支循环不良密切相关，可作为独立预测因子［18］。脑梗死患者MPV升高与脑梗死的发生发展相关［19］，随着脑梗死体积的增加，MPV、DD和FDP水平逐渐升高，可作为脑梗死患者病变严重程度的独立预测因子，在脑梗死的预后评估中具有一定的价值［20-21］。研究还发现联合应用红细胞分布宽度（RDW）和MPV可早期评估静脉血栓症发生，MPV ＞9.15 fl提示患者存在PE可能，MPV对急性下肢DVT有较高的诊断价值［22］。血浆DD是纤溶酶水解交联纤维蛋白特异性降解产物，能够反映机体高凝状态及纤溶亢进程度，是诊断血栓形成的理想标志物［23-24］。DVT患者产生大量交联纤维蛋白，纤溶系统激活，纤溶酶活性继发性增强，纤维蛋白降解，当机体血管内有活化的血栓形成及纤维溶解活动时，DD升高［25］。因此，DD可被视为纤溶过程与高凝状态的特异性生物标志物，其水平升高提示机体内存在血栓形成与纤溶亢进现象。FDP反映机体纤溶系统的激活情况，FDP水平升高，纤溶系统被激活，血液处于高凝状态，从而导致急性DVT的发生。同时，高水平的血浆纤维蛋白原在心脑血管疾病危险因素中具有重要性和独立性，当血管壁上形成粥样硬化斑块时，大量纤维蛋白原被降解形成FDP。

本研究结果显示：DVT组MPV、DD和FDP水平高于非DVT对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.01），提示在DVT患者中，MPV水平增加时，血小板黏附和聚集能力加强，进而促进血液凝固，加快血栓形成；当机体血管内有活化的血栓形成时DD水平会升高，各种肽片段可在血管壁上形成粥样硬化斑块，大量纤维蛋白原被降解为FDP，所以MPV水平可反映血栓程度，血浆DD可较直观地反映机体的凝血和纤溶状态。通过ROC分析结果显示：MPV水平用于诊断骨折术后DVT的AUC、灵敏度、特异度分别是0.613、68.5%和52.9%，DD水平用于诊断骨折术后DVT的AUC、灵敏度、特异度分别是0.710、86.3%和45.9%，FDP水平用于诊断骨折术后DVT的AUC、灵敏度、特异度分别是0.694、52.0%和77.6%。MPV、DD和FDP与术后DVT均密切相关，单一指标对DVT的诊断准确度、灵敏度、特异度均不高，而多指标联合诊断有助于提高诊断价值。因此，本研究将以上3种指标进行联合诊断骨折术后DVT的AUC、灵敏度、特异度分别是0.733、95.9%和82.4%。通过联合诊断可以弥补单项检测的不足，有效提高诊断的灵敏度和特异度，进一步表明MPV、DD、FDP对骨折术后发生DVT具有较好的预测价值。

综上所述，MPV、DD、FDP是骨科住院患者常规检测指标，检测方便，出结果快，在骨折术后发生DVT患者中显著升高，三者联合检测对术后发生DVT的早期诊断具有较大的诊断价值，有利于临床早期进行干预治疗。但是本研究存在一定的局限性：首先本研究是一个单中心研究，且纳入的研究病例数量较少，仍需要进行多中心大样本的研究；其次，本研究只在术后1周内及出院前进行超声跟踪筛查DVT，缺乏对DVT的长期研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明葛青华：实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，统计分析；李学福：实施研究，采集数据；赵顺锋：酝酿和设计试验，分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅；许光银：酝酿和设计试验，分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析，指导，支持性贡献