中医药防治常见肾脏疾病的临床试验注册现况分析

徐艺，吴佳豪，邱扬，俞东容

·综 述·

中医药防治常见肾脏疾病的临床试验注册现况分析

徐艺，吴佳豪，邱扬，俞东容

浙江中医药大学附属杭州市中医院肾内科，浙江杭州 310007

在我国，中医药广泛应用于肾脏疾病的诊治中。本文检索2007—2021年中医药防治常见肾脏疾病临床试验相关文献，其中共有181项临床试验进行注册，以干预性研究最多。本文对中医药防治常见肾脏疾病的临床试验注册现况及相关机制进行分析，以期为中医药防治相关疾病及指南的制定和更新提供循证医学证据，为临床医生把握肾脏疾病最新的研究发展动态提供参考。

肾脏疾病；中医药；临床试验；作用机制

临床试验注册是指任何一项临床试验在纳入第1位自愿参与者之前均必须在公共机构注册，从而使公众可通过公共信息传播渠道获取该临床试验的基本信息，临床试验注册透明化是提供高质量研究证据的核心策略[1]。高质量的临床证据离不开高质量的临床研究。随着循证医学的发展，临床试验注册和研究逐渐受到重视。近年来开展了大量的中医药诊治肾脏疾病的临床和基础研究，为中医药治疗肾脏疾病提供了循证依据。本文检索自中国临床试验注册中心建立至2021年12月31日在中国临床试验注册中心（http://www.chictr.org.cn）和美国临床试验注册库（http://clinicaltrials.gov/）注册的中医药治疗常见肾脏疾病的相关研究，结合其研究成果及中医药治疗的相关作用机制，总结分析近年来中医药治疗常见肾脏疾病的研究现况，为相关指南的制定和更新提供参考依据。

1 中医药治疗IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）

IgAN临床表现多样，病理类型复杂，疗效及远期预后存在较大差异。目前，可用于IgAN防治的中医药方法较多，包括中药汤剂口服、中药丸剂口服、中药颗粒剂口服、穴位贴敷、冬季膏方调治等。2007—2021年，有20余项已注册的应用中医药方法治疗IgAN的临床试验，多数为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），样本量最多为1600例；干预措施包括黄芪桂枝五物汤等中药内服制剂及雷公藤多苷片等中成药，对照组西药包括糖皮质激素类药物、环磷酰胺等免疫抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）类药物、安慰剂；主要结局指标包括估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、24h尿蛋白、中医临床症状积分等，次要结局指标包括尿常规、肝功能、血红蛋白等。研究表明，黄芪桂枝五物汤可减轻IgAN大鼠足细胞骨架蛋白损伤；亦可通过抑制NLRP3炎症小体的激活，减轻炎症反应，保护IgAN小鼠肾脏功能[3-4]。另有研究指出，雷公藤多苷片治疗IgAN模型大鼠的作用机制可能与调节辅助性T细胞17和调节性T细胞的免疫平衡有关[5]。综上，推测中医药治疗IgAN的作用机制可能与保护足细胞、抑制炎症反应、调节免疫平衡等有关。

2013年，中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会发布的《IgA肾病西医诊断和中医辨证分型的实践指南》[6]对IgAN致病机制有了更加全面的认识，并提高了IgAN中医治疗的规范性。目前国内外相关的临床试验总体数量较少，需开展证据级别较高的RCT研究对现有IgAN临床试验进行补充；另外，干预措施可纳入更多经典方或当代名家经验方等，结局指标可纳入安全性评估等指标。研究发现，IgAN蛋白尿、血肌酐及病理等指标与中医辨证关系密切，可能是未来中医药诊治IgAN的研究方向[7]。

2 中医药治疗糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）

DN是糖尿病中较为严重且常见的并发症之一，我国糖尿病患者肾脏并发症的发生率约为21.3%[8]。中医药在延缓该疾病进展方面有较好的作用。DN的临床研究多集中在DN的Ⅲ～Ⅳ期，内容涉及中药内服、穴位按压、呼吸训练等多种疗法。2007—2021年，有50余项已注册的应用中医药治疗DN的临床试验，研究对象多为Ⅲ期DN患者，绝大多数为RCT，研究样本量最高达720例。干预措施以中药方剂（糖肾方等）、中成药（渴络欣胶囊等）、中药提取物（大黄提取物等）为主，对照组以ACEI/ARB类药物或安慰剂为主；主要疗效指标为24h尿蛋白、24h尿微量白蛋白排泄率、尿微量白蛋白与肌酐的比值、终点事件发生率等。研究推测，糖肾方可能通过抑制Smad泛素化调节因子2（Smad ubiquitination regulatory factor 2，Smurf2）介导的Smad7降解，阻断核因子κB（nuclear factor-κb，NF-κB）介导的肾脏炎症及转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/Smad3介导的肾脏纤维化来治疗DN；同时，糖肾方还可能通过调节肠道菌群、减少肠道毒素来治疗DN[9-10]。研究指出，渴络欣胶囊通过调控足细胞自噬、抑制肾组织氧化应激，减轻肾组织损伤，保护肾功能[11-12]。肾炎康复片可能通过减轻炎症反应、调节肠道菌群丰度及改善胰岛素抵抗来治疗DN[13]。综上，中医药治疗DN的作用机制可能与抑制炎症反应和氧化应激、抗肾组织纤维化及调节肠道菌群等有关。《糖尿病肾病病证结合诊疗指南》[14]对DN的辨证内容、治疗经验及疗效判定进行总结和归纳，为中医药治疗DN提供指导意见。

3 中医药治疗慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）

CKD是较为常见的慢性疾病。据统计，我国成年人CKD发病率为10.8%[15]。目前，对于延缓CKD进展缺乏有效的治疗方法，常进展至终末期肾脏病行肾脏替代治疗，预后较差，影响患者的生存质量。中医药在延缓CKD进展方面具有独特的优势。Zheng等[16]研究表明，尿毒清颗粒可安全有效地延缓3b～4期CKD患者的病情进展。2007—2021年，国内外有70余项已注册的应用中医药治疗CKD的临床试验，大部分为RCT，研究对象多为3～5期CKD患者，样本量最多达1000例；治疗组干预措施包括消癥散结法、固本泻浊法及补脾益肾法等内服汤药疗法，中医食疗法，耳穴按压、针灸、中药结肠透析等外治法。另外太极拳、八段锦等传统运动方法亦可改善CKD患者的生活质量；研究方法采取安慰剂对照、西医常规治疗对照或空白对照等；主要结局指标为表皮生长因子受体、血肌酐、血尿素氮、血尿酸、终点事件及中医临床症状积分等[17-18]。来洁等[19]研究表明，消瘀泄浊饮可恢复调节辅助性T细胞17和调节性T细胞的免疫平衡状态，延缓CKD进展。李立国等[20]研究表明，肾炎康复片可改善CKD患者的微炎症状态及氧化应激状态。郑鑫等[21]研究指出，高剂量百令胶囊可减轻3～4期患者体内的微炎症状态，提高免疫功能，减缓疾病进展。总之，中医药治疗CKD的作用机制可能与改善微炎症状态、调节免疫平衡等有关。《黄蛭益肾胶囊治疗慢性肾脏病专家共识》[22]对中成药制剂治疗CKD的用法用量及相关药理毒理学研究等进行总结，但证据级别较低，且对CKD中医证候、诊断标准及治则治法研究较少，尚需更多的基于循证医学、高质量RCT以完善相关指南和共识。

4 中医药治疗膜性肾病（membranous nephropathy，MN）

MN是临床常见的肾脏病理类型之一，分为特发性MN和继发性MN，以特发性MN较为多见，其发病机制尚未完全明确，患者的预后差异较大。目前中医药治疗MN的临床研究主要集中于特发性MN，内容涉及中药内服、温和灸、穴位敷贴及中药超声透入等多种疗法。2007—2021年有20余项已注册的应用中医药治疗MN的临床试验，绝大多数为RCT，研究样本量为60～100例；干预措施以中药、中成药或中药制剂内服为主（雷公藤多甙片、正清风痛宁、温阳利水方、参芪膜肾颗粒等），还包括中药超声透药、中药穴位敷贴及温和灸等外治法，对照组药物主要是ACEI/ARB类药物、免疫抑制剂、糖皮质激素及安慰剂；主要疗效指标包括24h尿蛋白、血清白蛋白、中医证候积分及尿蛋白缓解率等。近年来，基于足细胞保护机制的中医药治疗MN的研究较多，其机制主要是通过干扰足细胞损伤相关的信号传导通路、上调足细胞功能蛋白表达、调控足细胞凋亡相关基因等方式来治疗MN[23]。蔡小凡等[24]研究表明，参芪膜肾颗粒通过上调部分足细胞功能蛋白mRNA的表达，减少MN大鼠足细胞损伤。丁秀等[25]研究认为，膜肾方可能是通过抑制细胞外调节蛋白激酶/胞质型磷脂酶信号通路活性，降低细胞膜水解来改善MN大鼠的肾功能。目前中医药治疗特发性MN的临床试验研究较少，且缺乏统一的MN中医辨证标准、治则治法及相关方药，在一定程度上限制了中医药治疗MN的推广，后续需要更多的高质量临床试验研究为中医药治疗该疾病提供循证医学证据。

综上，中医药治疗常见肾脏疾病的临床试验注册量呈上升趋势，研究内容不断深入，研究设计规范性不断提高，临床研究与基础研究相结合，为相关指南的制定和更新提供循证医学证据，但在今后的研究中如何在临床试验中体现出中医药治疗的特色和优势是当前面临的一大挑战。

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（2022–09–02）

（2023–05–22）

R242

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.18.032

浙江省基础公益研究计划项目（LGF19H270007）

俞东容，电子信箱：yudr68@163.com