肠道菌群与糖尿病周围神经病变的研究进展

袁久术，张慧漩，王雪茹，胥杰，刘汉宇，高泓，谢春光

·综 述·

肠道菌群与糖尿病周围神经病变的研究进展

袁久术1,2，张慧漩1，王雪茹1,2，胥杰1，刘汉宇1，高泓1,2，谢春光1,2

1.成都中医药大学附属医院内分泌科，四川成都 610075；2.代谢性疾病中医药调控四川省重点实验室，四川成都 610075

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是一种以肢体远端神经功能障碍为主要特点的糖尿病慢性并发症，是致死致残的危险因素之一。血糖控制和对症治疗是DPN治疗的主要方面，但血糖控制良好的患者也会继发神经病变，其神经病变还会随着时间的推移而恶化。多项研究表明，肠道菌群及其代谢产物通过多种途径影响糖尿病及其并发症的发展。本文综述肠道菌群和DPN的关系，分析肠道菌群、糖尿病和神经病变三者间的关系，探讨肠道菌群防治DPN的研究潜力，以期为2型糖尿病并发症的防治提供新的策略和研究靶点。

肠道菌群；糖尿病周围神经病变；胆汁酸；短链脂肪酸；脂多糖

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是一种常见的致残性疾病，长期高血糖引起的代谢失衡会通过神经炎症、晚期糖基化终末产物、线粒体功能障碍、氧化应激和血脂异常等多种方式损害周围神经系统，表现为远端对称性多发性神经病，进而产生肢体对称性麻木、刺痛、痛觉过敏和肌无力等临床症状[1-3]。DPN起病隐匿，可引起糖尿病足溃疡、坏疽、截肢等严重并发症，给患者带来沉重的经济负担，严重影响患者的生活质量[4]。目前，DPN的治疗主要以控制血糖和对症治疗为主，然而严格的血糖控制并不能预防和阻止2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者神经病变的发生发展；且疼痛患者只能对症处理，药物疗效单一有限，仅1/3的疼痛患者能够通过现有药物缓解疼痛[5-6]。近年来，肠道菌群及其代谢产物通过调节糖脂代谢、宿主免疫发挥神经保护的作用。Nyavor等[7]研究证实，糖尿病患者的肠道稳态破坏与DPN进展存在相关性，但具体机制尚未完全明确。本文就肠道菌群与DPN的最新研究进展作一综述，以期为DNP的诊疗提供理论依据。

1 肠道微生物

人类肠道聚集着多种多样的微生物，其生物种类高达500～1000种，组成复杂多样的肠道菌群[8]。从膳食中获取营养的肠道微生物与外界环境相互作用，以共生方式寄生于人类肠道中，其强大的可塑性和独特的代谢方式在宿主营养代谢、免疫调节、维持肠道黏膜屏障结构完整性、抵抗病原微生物入侵及维持肠内环境稳定等方面发挥重要作用[9]。肠道微生物及其代谢产物与人类疾病的发病机制紧密相关。多项证据表明，肠道微生物群的丰度、多样性、定植位置改变将导致炎症性肠病、肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症、动脉粥样硬化等代谢性疾病[10-11]。

2 高糖、高脂诱导肠道微生态失衡

2.1 肠道菌群组成的改变

研究发现，与正常人群相比，T2DM患者肠道中的厚壁菌、直肠真杆菌、双歧杆菌、梭状芽孢杆菌等比例明显下降，拟杆菌、大肠杆菌、脱硫弧菌、柔嫩梭菌等丰度显著增加[12]。进一步研究表明，拟杆菌、球形梭菌含量与空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂密切相关[13]。单纯糖尿病患者与糖尿病并发症患者的肠道菌群组成并非完全一致。研究表明，与单纯糖尿病患者相比，糖尿病肾病患者埃希–志贺菌属含量显著增加，Prevotella_9显著减少[14]。糖尿病视网膜病变患者拟杆菌显著增加[15]；糖尿病神经病变患者厚壁菌门和放线菌门丰度增加，推测糖尿病合并并发症患者存在更严重的肠道菌群紊乱[16]。

2.2 肠道通透性的改变

正常生理状态下，肠道微生物在肠道内黏附、定植和繁殖，形成一层“菌膜保护屏障”，抵御和防止病原菌入侵，对机体免受外来病原菌的侵袭起重要作用，可维护机体内环境的长期稳定[17]。但长期高糖高脂环境会导致肠道稳态失调，紧密连接相关蛋白claudin-1和occludin表达下降，导致肠道通透性增加[18]。此外，高脂高糖饮食亦会显著增加花生四烯酸、硬脂酸、吲哚硫酸的水平，导致肠道炎症，肠壁通透性进一步增加[19]。

3 肠道菌群与DPN的关系

3.1 DPN肠道菌群的改变

大量临床研究表明，DPN与肠道菌群失调有关。研究表明，DPN患者肠道内放线菌门、厚壁菌门、大肠杆菌–志贺菌属、毛梭菌属、布劳菌属、巨球菌属和瘤胃球菌属的比例明显升高；类杆菌属、粪杆菌属比例减少[20]。由此可见，DPN患者体内存在严重的肠道微生物紊乱，而紊乱的肠道菌群又会进一步加重神经病变的发生、发展。

3.2 肠道菌群及其代谢产物对DPN的影响

肠道菌群及其代谢产物可能通过影响营养物质的吸收、诱发慢性低度炎症、调节糖脂质代谢、氧化应激及胰岛素抵抗等，参与DPN的发生、发展，在DPN中发挥重要作用。

3.2.1 脂多糖 炎症反应是DPN的重要发病机制之一。研究表明，T2DM患者的革兰阴性菌富集，而健康人群的革兰阳性菌富集高血糖条件下，肠道菌群失调引起肠道通透性增加，促使更多的革兰阴性菌细胞壁主要成分脂多糖进入血液循环，脂多糖与小肠上皮细胞膜受体蛋白结合，激活核因子κB等转录因子，促使炎症细胞因子、趋化因子和黏附因子产生免疫应答[21-22]。另有证据表明，白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）在神经性疼痛和其他的发病机制中起关键作用[23-24]。脂多糖和脊神经损伤能够使培养的原代小胶质细胞的TNF-α、IL-1β和IL-6水平显著增加[25]，这些证据表明脂多糖会促进DPN的发展。

3.2.2 短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA） SCFA主要包括丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐，研究表明，糖尿病患者肠道内丙酸盐、丁酸盐、乙酸盐的细菌丰度降低，继发的神经病变可能与此有关[26]。Bonomo等[27]研究发现，丁酸盐可通过改变外周神经系统中神经元、巨噬细胞和施万细胞的表达来改善啮齿动物神经损伤相关的神经性疼痛。另有研究表明，与正常饮食大鼠相比，在C57BL/6J小鼠的高纤维饮食中添加丁酸盐可降低小鼠的空腹血糖、胰岛素、三酰甘油含量及胰岛素敏感性[28]。胰岛素虽不参与神经元葡萄糖摄取，但已被证实具有神经营养和促进神经元生长和存活的作用[29-30]。Wiggin等[31]研究提示，与正常受试者相比，患有进行性神经病糖尿病受试者的三酰甘油水平更高，丁酸盐还可以通过与糖脂代谢重要调节受体G蛋白偶联受体结合诱导神经递质胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）的释放[32]。此外，可以结合并激活核转录因子PPARγ通过拮抗核因子-κB信号转导，从而在肠道中产生强大的抗炎作用[33]，故此推测在膳食纤维中补充丁酸盐可能是未来预防和治疗DPN的有效方法。

3.2.3 胆汁酸（bile acid，BA） BA具有神经保护作用，血脂异常参与DPN的发生发展过程。单纯的高脂血症即可导致外周神经功能障碍[34-37]，与DPN患者血清总胆汁酸（total bile acid，TBA）显著降低、同时TBA与三酰甘油呈负相关、TBA与体质量指数呈正相关[38]，因此，BA通过调节糖脂代谢，发挥神经保护和抗炎作用，在改善DPN症状方面发挥不可替代的作用。

综上，肠道菌群及其代谢产物通过作用于宿主信号分子，在改善肠道微环境、调节神经介质、发挥神经保护功能、缓解神经性疼痛等方面发挥重要作用，不仅可阻止糖尿病及其并发症的进一步发生、发展，对未患有DPN的人群亦有较好的预防作用。未来优势菌群占比和代谢产物的联合标记有望成为DPN不良反应事件预后生物标志物，肠道微生物及其代谢产物也有望成为DPN潜在的可调控因素之一。目前，益生菌、非吸收性黏合剂、肠道菌群移植、中医药干预等治疗方案在DPN中的证据是有限的，需要更多的研究以明确肠道菌群及其代谢产物与疾病之间的关系，建立以肠道菌群为靶点的DPN治疗新策略。

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（2022–10–18）

（2023–06–01）

R587.2

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.18.030

国家自然科学基金项目（81973585）

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