中医药治疗肝纤维化的研究进展

唐舒高，刘文兰

·综 述·

中医药治疗肝纤维化的研究进展

唐舒高，刘文兰

首都医科大学中医药学院，北京 100069

肝纤维化是由多种肝脏疾病引起的慢性肝损伤，主要表现为肝脏组织弥漫性细胞外基质成分累积，导致纤维结缔组织异常增生。肝纤维化会逐渐发展成肝硬化、肝癌。目前，临床上没有疗效显著且安全性好的可逆转肝纤维化的西药。中医药在治疗肝纤维化方面积累了大量的临床经验，多种中药具有调节肝脏免疫反应、改善肝纤维化症状的疗效。本文综述中医药治疗肝纤维化的研究进展，以期为临床治疗肝纤维化提供理论依据。

肝纤维化；中医药；单味中药；中药复方

肝纤维化是肝脏对自身慢性疾病的一种损伤修复，主要表现为肝脏细胞外基质的合成与降解，是临床常见的病理改变。在肝纤维化的免疫应答过程中，肌纤维细胞活化和增殖，于肝脏窦周细胞内产生更多的细胞外基质，过度沉积引起肝纤维化，严重者甚至导致肝硬化，重度肝纤维化患者体内具有支持肿瘤生长的微环境改变，易发展为肝癌[1-2]。目前肝纤维化以病因治疗和抗肝纤维化治疗为主，如使用干扰素和皮质类固醇等药物。积极有效的治疗措施是预防肝纤维化发展成肝硬化、肝癌的关键[3-4]。循证医学证据表明，中医药治疗肝纤维化具有疗效显著、安全性好等优点，受到国内外学者的高度认可。本文从单味中药、中药复方等方面对中医药治疗肝纤维化的研究进展进行综述，旨在为其治疗提供理论依据。

1 中医对肝纤维化的认识

肝纤维化属现代医学病名，古代中医文献中并无该病名的记载，结合其乏力、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、出血等临床症状及表现，将其归于中医“肝积”“肝著”“积聚”“黄疸”“臌胀”等范畴。肝纤维化的病因病机非常复杂，中医认为主要与正气虚弱、湿热瘀阻等有关[5]。李生财[6]研究表明，肝纤维化发生的内在原因为正气虚弱，病理基础为痰湿血瘀，病情不断加重主要与湿热残毒有关，其重要病机特征为肝肾不足，属本虚标实证。黄维良等[7]研究表明，肝纤维化的发生发展的内在因素为正气不足，病理基础为湿热内阻、肝郁脾虚，发病过程伴随肝郁脾虚和气滞血瘀之证。《肝纤维化中西医结合诊疗指南（2019年版）》[8]指出，从本质上分析，肝纤维化是肝脏的形质损伤，因阴精亏损不能化气为用，从而导致机体气血不畅，凝血蕴里不散而发生积聚，虚损主要表现在脾气虚、肝肾阴精虚损、肝气虚等方面，脾气虚说明机体功能损伤，肝肾阴精虚损则体现了更深层次的病机改变，即“虚损生积”。王继萱等[9]研究表明，肝阴不足是肝纤维化的病机，肝阴不足影响气血运行，导致血瘀阻络，治疗上以滋阴散结和祛瘀通络为主，推荐使用姜黄、鳖虫、白芍等药物进行治疗。综上，肝纤维化的病机主要为本虚标实，尤其重视阴虚在肝纤维化发病中的作用。

2 中医药治疗肝纤维化

2.1 中药复方治疗肝纤维化

近年来，随着中医药的不断发展，大量临床试验证实中医药治疗肝纤维化的疗效和安全性优于西药，具有广阔的应用前景。当前临床上用于治疗肝纤维化的中医药主要有以下几种。

2.1.1 复方鳖甲软肝片 武淑芳等[10]研究发现，与给予恩替卡韦治疗的对照组乙型肝炎肝硬化患者相比，给予恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗的观察组患者的乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎病毒DNA等指标得以有效降低，其肝功能和肝纤维化得以改善。卜煜锋等[11]研究发现，复方鳖甲软肝片能够下调环氧合酶2的表达，进而减少造血干细胞的活化，通过改善肝脏微循环发挥抗肝纤维化的作用。周立文等[12]研究发现，复方鳖甲软肝片可降低肝纤维化大鼠环氧合酶2及大鼠血清天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶水平，提高大鼠血清总蛋白、白蛋白水平，改善肝纤维化大鼠的肝功能，进而防治肝纤维化。

2.1.2 扶正化瘀胶囊 夏小芳等[13]将120例慢性乙型肝炎肝纤维化患者随机分为对照组和观察组，经治疗24周后发现，扶正化瘀胶囊不仅能够明显改善患者的肝功能及肝纤维化指标，还能够改善全血低切黏度、全血高切黏度、血浆黏度等血流动力学指标，且不良反应少，安全性良好。辛鑫等[14]研究发现，扶正化瘀胶囊对高糖饮食、高反式脂肪酸诱导的非酒精性脂肪性肝纤维化小鼠亦具有较好的改善效果，主要表现在降低肝脏组织羟脯胺酸和三酰甘油含量、减轻肝细胞细胞质空泡化、降低炎症灶数目、改善肝酶活性等方面。欧阳媛等[15]研究表明，扶正化瘀胶囊通过激活气虚血瘀型肝纤维化大鼠的抗氧化应激通路，促进核因子E2相关因子2（nuclear factor-E2 related factor2，Nrf2）、醌NADH氧化还原酶-1[NAD(P)H quinine oxidoreductase 1，NQO1]的表达，同时下调自噬相关蛋白LC3Ⅱ、上调p62而抑制细胞自噬，进而实现抗肝纤维化。

2.1.3 安络化纤丸 楼妍等[16]通过Meta分析研究发现，安络化纤丸能够改善肝功能，降低肝纤维化指标，提高乙型肝炎病毒DNA转阴率、乙型肝炎病毒E抗原转阴率，其疗效与安全性并存。姜冬冬等[17]研究发现，安络化纤丸能够改善小鼠肝脏组织匀浆基质金属蛋白酶抑制剂-1（tissue inhibitor of metallo proteinase-1，TIMP-1）水平，对小鼠肝纤维化有良好的治疗作用。肖非等[18]研究发现，安络化纤丸可减少TIMP-1的过表达，抑制肝脏星状细胞激活，达到治疗小鼠肝纤维化的目的。

2.1.4 抗纤软肝颗粒 许杰等[19]应用抗纤软肝颗粒处理原代肝窦内皮细胞，发现其窗孔结构清晰，窗孔增多、增大，CD31和血管性假血友病因子表达水平降低，通过抗肝窦毛细血管化，阻止肝纤维化进程。徐俊[20]研究发现，抗纤软肝颗粒通过调节肝纤维化小鼠肠道菌群的结构，抑制相关信号通路，减轻肝内炎症与胶原蛋白沉积，减缓肝纤维化程度。严骏松等[21]应用四氯化碳和乙醇诱导肝纤维化大鼠，发现抗纤软肝颗粒可减少大鼠肝细胞的变性坏死，提高白蛋白（albumin，Alb）水平，降低丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotrasferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）水平，保护肝细胞，减少纤维组织，达到治疗肝纤维化的目的。

2.1.5 肝爽颗粒 淡丽娟等[22]通过Meta分析证实，与单独核苷酸药物治疗相比，肝爽颗粒联合核苷酸类药物治疗可降低慢性乙型肝炎肝纤维化患者的透明质酸、层粘连蛋白、Ⅳ型胶原蛋白水平，且降低肝脏硬度值。魏鑫[23]研究发现，肝爽颗粒可降低治疗组小鼠的肝指数、AST/ALT水平，抑制炎症，降低脂质过氧化反应，达到治疗肝纤维化的作用。刘晓昆等[24]在四氯化碳诱导的慢性肝损伤小鼠模型中发现，肝爽颗粒可显著降低其血清AST、ALT水平，提高谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶活性，促进谷氨酸–半胱氨酸连接酶催化亚基、醌氧化还原酶1、Nrf2、血红蛋白素氧化酶等基因的表达，达到缓解肝纤维化的目的。

2.2 单味中药治疗肝纤维化

临床上治疗肝纤维化的常用中药以活血化瘀药及补气、理气药为主，符合肝纤维化瘀阻肝络、正气不足、气血失调的病机。

2.2.1 柴胡 柴胡的主要成分柴胡皂苷D具有抗氧化、促进肝细胞修复、抗炎、促进肿瘤细胞凋亡等作用，对自身免疫性肝炎、肝纤维化、肝硬化及肝癌的治疗具有重要作用[25]。周怡驰等[26]研究表明，柴胡的核心靶标白细胞介素（interleukin，IL）-17、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等与肝再生关系密切，也与炎症、氧化应激、细胞凋亡等过程相关。黄祎等[27]研究表明，高剂量柴胡皂苷D能够明显降低大鼠血清ALT、AST水平，减少TNF-α、IL-1β和IL-18等炎症因子的表达，降低肝纤维化程度，从而减轻肝细胞损伤、改善肝功能。张娜等[28]研究发现，柴胡皂苷D可保护人肝细胞免受氧化应激损伤，扭转上皮–间质转化过程，从而发挥抗肝纤维化作用。

2.2.2 黄芪 戴鸿志等[29]研究表明，与模型组相比，未见黄芪甲苷组大鼠有明显的纤维组织增生，且纤维间隔缩小、变窄，同时N-钙黏蛋白、转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）等表达显著下降，上皮–间质转化标志物E-钙黏蛋白表达升高，两组比较差异有统计学意义。环黄芪醇作为一种次生代谢产物，由黄芪的主要成分黄芪甲苷水解而成，具有较强的脂溶性，发挥抗纤维化、抗炎、抗衰老等作用。吴红雁等[30]应用环黄芪醇治疗四氯化碳诱导的肝纤维化小鼠，发现环黄芪醇能够提高其肝脏指数，改善肝功能，显著降低肝脏组织中Ⅰ型胶原蛋白、α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）水平，减轻肝纤维化损伤。

2.2.3 三七 三七的有效成分具有改善微循环、抗炎、抗纤维化、抗氧化等功效[31]。王京凯等[32]研究表明，三七总皂苷能够维持肝细胞排列及肝小叶结构完整，通过抑制TGF-β1/Smad3信号通路，减少星状细胞分泌细胞外基质的聚集，抑制肝纤维化进程。吴朕等[33]以三七皂苷R1溶液干预四氯化碳诱导大鼠肝纤维化模型6周，发现与对照模型相比，三七皂苷R1能够减轻纤维增生程度，显著降低Ⅰ型胶原蛋白、α-SMA和TGF-β1的表达水平。

2.2.4 莪术 王伟等[34]通过Meta分析研究发现，莪术水煎剂及其有效成分莪术多糖、莪术醇等能够改善肝功能，具有抗炎、抗氧化、促进细胞外基质降解等作用。目前研究较多的有效成分是莪术醇。郑洋等[35]研究发现，莪术醇抗纤维化的关键靶点丝裂原激活的蛋白激酶8、一氧化氮合酶3等与莪术醇具有较好的结合活力，证实靶点预测的可靠性，主要在调节细胞增殖、炎症反应和血管生长等方面发挥作用。肝星状细胞是导致肝纤维化发展的关键因素，其增殖会促进细胞外基质的沉积。而莪术醇可抑制其增殖并促进凋亡，同时抑制α-SMA和Ⅰ型胶原蛋白及炎症因子IL-1β、IL-18的表达，从而实现抗纤维化[36-37]。郑洋等[38]研究表明，用莪术醇处理小鼠肝窦内皮细胞，发现其CD31和血管性假血友病因子表达水平降低，连续性血管生成减少，新生血管数量减少，肝窦内皮细胞窗孔开放情况得到改善，肝内微循环得到改善。

2.2.5 苦参 王光娜等[39]应用氧化苦参碱联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者，与治疗前相比，联合治疗组患者的肝功能明显改善，血清肝纤维化指标Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原蛋白、透明质酸、层粘连蛋白明显下降，炎症因子干扰素γ、IL-6、TNF-α等水平显著降低，差异有统计学意义。刘旭东等[40]研究发现，苦参素注射液能够明显降低肝纤维化指标，安全性好。

综上，中医药在肝纤维化治疗中的应用越来越广泛。中医药治疗肝纤维化主要从中医病因病机、中药单味药治疗、中成药治疗以及传统经方等方面继承与发展，这些基础研究和临床试验为中医药治疗肝纤维化提供有力证据。中医学者对肝纤维化病因病机的认识极大地促进了肝纤维化中医证候的规范化与客观化发展，丰富和完善了中医辨证论治内容。另外，中药成分的药理学研究应进一步与现代技术相结合进行深入探索，不断明确作用靶点。目前，中医药治疗肝纤维化疗效的判定多局限于临床小样本，需要更多的多中心、大样本、随机对照实验研究予以证实，不断提高中医药在肝纤维化治疗中的可靠性与重复性，为中医药治疗肝纤维化提供更有效的中医药治疗方案。

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（2022–09–08）

（2023–05–22）

R256.4

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.18.029

国家自然科学基金项目（81573879）；北京市自然科学基金项目（7182021）

刘文兰，电子信箱：wenlanliu1900@126.com