小叶酸，有关心血管大疾病

很多人都知道，备孕、孕期要补充叶酸，但作为一种水溶性维生素，叶酸的作用不止于此。现有的研究发现，叶酸和心脑血管疾病也有极大的关系。这是怎么回事呢？请看本期专家评药——

早在1931年，印度孟买产科医院的医生Lucy Wills博士发现，酵母或肝脏抽提物可以改善妊娠妇女的巨幼红细胞性贫血，因此认为这些抽提物中含有某种抗贫血因子。1935年，有人在酵母和肝脏浓缩物中发现了抗猴子贫血的因子，取名为维生素M。1939年，又有人在肝中发现了抗鸡贫血的因子，称为维生素Bc。1941年，美国学者在菠菜中发现了乳酸链球菌的一个生长因子，因主要来源于植物叶，故命名为叶酸。1945年，Angier等人在合成蝶酰谷氨酸时发现，上述发现均为同一种物质，此外，他们还完成了叶酸结构的测定。

吃对叶酸，健康好孕

如今叶酸已是一种传统而又普通的水溶性维生素，通常认为只有贫血患者和孕妇需要补充叶酸，适用于治疗各种原因引起的叶酸缺乏和巨幼细胞贫血，预防胎儿先天性神经管畸形，妊娠期预防用药。此外，服用叶酸对减轻早孕反应、防止习惯性流产和胎儿宫内发育迟缓等也有积极作用。

细心观察可以发现，目前药店或医院药房出售的叶酸片有两种规格，一种是小含量每片0.4mg，另一种是大含量每片5mg。专供备孕服用的是0.4mg的小含量药片。用于预防胎儿先天性神经管畸形时，育龄妇女从计划怀孕起至怀孕后3个月末，每次0.4mg，每日1次。用于妊娠期预防用药时，每次0.4mg，每日1次。孕妈们千万注意别选错了！有研究显示，女性在怀孕期间大剂量服用叶酸，今后患乳腺癌的概率可能增加。尽管这一结果有待进一步研究证实，备孕、怀孕妇女仍应遵照医嘱服用叶酸添加剂。

不少食物中都含有较多的叶酸，如绿叶蔬菜、水果、坚果、蛋、豆类及动物肝脏、肾脏等，建议备孕、怀孕妇女优先通过食物来补充叶酸。但食物中的叶酸很不稳定，对温度特别敏感，高温甚至日光的照射都可能导致其被破坏。因此要注意食物的烹饪方法，不要将蔬菜等长时间高温炒、煮，避免油炸食物。在蔬菜、水果短缺的冬春季，應在医生指导下适量补充孕妇专用的叶酸制剂。

一般认为，对于无叶酸缺乏症的孕妇来说，每日服用叶酸的剂量不能超过1毫克。如果偶尔误服了大含量的叶酸片，比如原本该服用1片0.4mg的，结果服用了1片5mg，国内专家指出，也不必为此而忧心忡忡，大惊小怪。这是因为，叶酸是水溶性维生素，略为过量，机体会将其随尿液排出体外。

水平高低，关乎心脑血管健康

近年来新的医学研究发现，很多心血管疾病的发病与缺乏叶酸有关，特别是中老年人，加强对叶酸的补充不但可以降低大部分高血压患者的血压，而且还可以降低患者患心脑血管疾病的风险。那么，叶酸在心血管疾病发病与治疗上有着怎样的影响呢？

1.叶酸对血压的影响

血清同型半胱氨酸（Hcy）异常升高（>10μmol/L）的原发性高血压被称为H型高血压。血压长期异常可明显影响患者的血管功能，导致冠心病等心脑血管疾病的发生，高Hcy水平也与动脉粥样硬化密切相关，因此H型高血压患者更容易出现心功能损伤和合并冠心病等心血管疾病，可进一步加重其病情而影响预后。

而高Hcy水平与体内叶酸缺乏密切相关。近年来多个研究发现，H型老年高血压患者在实施常规降压治疗期间，辅助应用叶酸效果较好。叶酸作为Hcy代谢过程中最重要的辅助因子，已经证实补充叶酸可降低Hcy水平。在常规降压治疗的同时，每天补充0.5～5mg的叶酸可降低25%的Hcy。Hcy降低，对于H型高血压患者控制血压、预防心脑血管疾病均有益处。已有研究证明，叶酸对H型高血压患者心脑血管事件（CVCE）有一级预防作用。

中国属于低叶酸摄入国家，且目前没有任何叶酸强化或志愿补充措施，在中国开展叶酸强化，可能是预防高血压的有效措施。

2.叶酸对心脏衰老的影响

心脏是人体最重要的器官，它的衰老直接关系到人类的寿命长短。随着年龄的增长，衰老的心肌会逐渐发生重构，包括心肌细胞凋亡与坏死，残余心肌的反应性肥厚，心肌间质纤维化，从而使心脏收缩功能下降，搏出量减少，心功能储备下降及心肌顺应性降低。

近年来老年医学相关研究发现，叶酸对衰老相关损伤具有一定的保护作用。补充叶酸能有效推迟老年性神经细胞退化和小鼠的认知能力下降，降低端粒功能障碍和衰老相关的表型。研究结果显示，补充叶酸喂养能显著减轻老年小鼠的心肌肥厚，防止左心室重构，改善小鼠心脏功能，降低心脏组织炎症反应及氧化应激，减少心脏纤维化及衰老诱导的心肌细胞凋亡，对老年相关的心脏损伤起一定的保护作用；体内外研究均表明叶酸干预能抑制衰老相关信号蛋白的表达，从而延缓心肌细胞的衰老。

虽然叶酸在保护衰老方面的重要性似乎已被证实，但叶酸介导的心脏衰老保护机制仍需深入研究。上述研究通过阐明叶酸对心肌衰老的保护作用及其具体机制，完善心肌衰老的药物治疗，为老年心力衰竭患者提供新的治疗理论基础和实验依据。

3.叶酸对先天性心脏病（CHD）的影响

CHD是婴幼儿最常见的先天性畸形，约占各种先天畸形的28%，我国每年新增CHD患者15万～20万。多项研究报道，叶酸缺乏是CHD发生的重要因素。应用含叶酸的复合维生素补充剂可预防40%的CHD。？

近来叶酸被发现存在抑制细胞增殖和迁移的作用，提示了叶酸影响心血管系统疾病的新方向。但目前关于叶酸抑制血管新生这方面的研究内容较少，且已有的各项研究所得结论并不一致。在不同的细胞系中，叶酸对细胞增殖和迁移的影响存在差异，所涉及的细胞信号通路也不一致；而叶酸抑制血管生成的作用在未来能否应用到临床，治疗血管性疾病或者癌症，也有待进一步研究。？

另外，在不同人群中叶酸的保护作用存在差异，在中国和欧洲人群中，补充叶酸具有CHD保护作用，但在美国人群中未见这种作用，这种差异是否会影响叶酸的临床应用仍需探讨。

4.叶酸对冠心病患病风险的影响

既往在医学领域公认的冠心病独立危险因素只有高血压、血脂异常、糖尿病以及吸烟、肥胖等个人因素，但是随着临床研究的不断深入，临床上有许多研究都指出叶酸水平的变化与冠心病存在密切的相关性。

有临床研究认为，冠心病患者的Hcy水平升高，Hcy是一个判断冠脉病变程度的潜在指标；冠心病患者的叶酸水平降低，叶酸是一个判断冠脉病变程度的潜在指标；冠心病患者的维生素B12水平降低，但维生素B12与冠脉病变程度的判断无关。这主要是因为，Hcy产生的超氧化物和过氧化物可导致血管内皮细胞损伤和低密度脂蛋白氧化，造成血管平滑肌的持续性收缩以及缺氧，从而加速动脉粥样硬化的过程，增加冠心病的患病风险。而人体内叶酸水平与Hcy水平呈负相关，充足的叶酸能维持Hcy处于正常水平。

另外，叶酸水平的高低同时还提示患者存在患有其他与动脉粥样硬化相关的血管病、脑卒中等疾病；提示临床治疗中能够通过指导患病高风险人群饮食或增加摄入B族维生素及叶酸，降低血浆中Hcy水平，从而减少心脑血管病的患病危险性，对于心脑血管疾病患者而言，也能通过这种方式缓解症状，控制病情进展。

5.叶酸对慢性肾脏病（CKD）患者心血管疾病（CVD）的影响

大量研究表明，Hcy是肾脏损伤和CVD发生发展的独立危险因素，主要机制是其对内皮细胞的损伤和促动脉粥样硬化作用。一直以来，CVD都是CKD患者死亡的主要原因，Hcy水平的增高也在CVD的演变中起着极大的作用，但就Hcy与CKD合并CVD的关系并不明确，对于Hcy是否为CKD患者发生心血管事件的危险因素以及预测因子尚有争议。在以后的研究中进一步探讨Hcy与CKD合并CVD的相关性有着重要的意义。

已经明确的是，叶酸缺乏是轻度至中度高Hcy的最常见原因，国内外越来越多的研究建议用叶酸和B族维生素对高Hcy进行干预。药物治疗能使Hcy水平降低，但在大多数情况下，CKD和终末期肾脏病（ESRD）患者的死亡率和心血管事件发生率都没有改善，考虑其作用仅在于抗炎和血管保护，但心血管死亡率却差强人意，且对于晚期CKD患者，也未能延迟开始透析时间。没有明确的研究表明，CKD患者血浆Hcy水平的下降能减少心血管事件的发生或死亡率，因此对于通过口服叶酸、维生素B6、维生素B12降低CKD患者Hcy对疾病的发生发展尚有争议。

6.苯妥英钠增加发生心血管疾病风险，与降低叶酸水平有关

目前癫痫主要通过长期药物治疗，而苯妥英钠等药物长期服用可能会增加患者发生心血管疾病的风险，其机理与升高Hcy、降低叶酸和维生素B12水平有关。多项研究支持抗癫痫药物会改变血管疾病相关影响因子（如叶酸、维生素B12、Hcy）的水平。

一项纳入10项合计745例患者的Meta分析结果显示，苯妥英钠单药治疗的试验组叶酸水平明显低于未进行抗癫痫药物治疗的对照组，维生素B12水平组间无显著差异，试验组Hcy水平明显高于对照组。因此，在使用苯妥英钠的过程中需要注意补充叶酸以防止治疗带来的负面影响。但大剂量叶酸可拮抗抗癫痫药的作用，增加癫痫发作频率。因此用药期间一定要注意监测抗癫痫药的血药浓度，并调整剂量。

叶酸并非多多益善

尽管诸多研究证实叶酸对心脑血管有不少益处，笔者仍要提醒：叶酸并非多多益善，仍应当合理、适量应用。

叶酸的不良反应包括：

（1）心血管：脸红（轻微）。

（2）中枢神经系统：不安（中度）。

（3）皮肤：红斑、皮疹、瘙痒。

（4）呼吸系统：气管痉挛。

（5）其他：在肾功能正常患者，本品很少发生中毒现象，偶见过敏反应。

目前已知过量补充叶酸的毒副作用包括：

（1）大剂量补充叶酸会干扰体内微量元素的代谢，造成锌缺乏。

（2）长期摄入高剂量的叶酸，会引起厌食、恶心、腹胀等胃肠道的不适症状，对食欲差的老年患者影响较大。

（3）大剂量补充叶酸，可能掩盖血液中维生素B12缺乏的症状，影响对贫血和神经损害的及时诊断和治疗。

（4）摄入过量的叶酸，会干扰抗癫痫药和抗惊厥药物的效力，从而引发患者惊厥发病。因此，对于有惊厥病史或正在服用抗惊厥药物的患者尤其需要注意。

（5）长期大剂量（>1mg/天）补充叶酸有可能降低免疫力，甚至增加某些癌症（如结直肠癌、前列腺癌）的风险。？

加拿大临床实践指南中指出，叶酸临床应用最高量可达5mg/天，然而，不同人群对叶酸的敏感性不同，而过度使用叶酸可能导致严重的副作用，如超敏反应、甲状腺功能障碍、加重维生素B12缺乏甚至癌症，这也提醒我们应当正确掌握叶酸的剂量，临床上进行个体化治疗。目前国内临床上个别应用量高达10～15mg/天的用法其有效性和安全性确是有待商榷和验证。另外，叶酸对心血管病的具体影响机制有待进行更加深入的基础研究，叶酸的临床应用仍需进行更大规模的临床研究。

>>扩展阅读 叶酸对其他药物的影响

叶酸与其他药物的相互作用还包括：

1.磺胺类药物，如乙胺嘧啶、甲氧苄啶、柳氮磺吡啶。乙胺嘧啶、甲氧苄啶可阻止叶酸转化为四氢叶酸，故与叶酸有拮抗作用，联用可使两药疗效均降低。柳氮磺吡啶可能减少叶酸的胃肠吸收，导致其血药浓度降低。

应对措施：上述抗菌药物治疗期间，应对患者进行叶酸临床监测，如发生严重叶酸缺乏，应给予口服叶酸治疗；如无效，应增加其剂量或胃肠外给药。同时注意抗菌药物的调整或更换。

2.茶碱类口服制剂与叶酸联用可降低茶碱的口服吸收，降低其平喘疗效。

应对措施：联用时，应监测血清茶碱浓度，如怀疑有相互作用，应考虑换用快速茶碱吸收片剂或液体制剂，并在其使用前后1小时停用叶酸。

3.维生素C与叶酸联用时，维生素C可能抑制叶酸在胃肠道的吸收。

應对措施：二者谨慎联用，必要时采取错时给药。