XPO1抑制剂塞利尼索治疗多发性骨髓瘤的研究进展

庄荟琳,廖爱军

0 引言

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是一种以单克隆浆细胞异常增殖为特征的恶性血液系统疾病,其首发症状通常不典型,主要包括贫血(73%)、骨破坏(58%)、疲劳(32%)、体重减轻(25%)和肾功能受损(10%)等[1]。在过去几十年间,对MM的诊断及治疗方案一直在不断改进和完善中,特别是近年来采用蛋白酶体抑制剂(Proteasome inhibitor,PIs)、免疫调节剂(Immunomodulatory drug,IMiDs)及CD38单抗为基础的三联、四联治疗方案,以及广泛应用自体干细胞移植(Autologous stem cell transplantation,ASCT)和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric antigen receptor T-Cell immunotherapy,CAR-T)等治疗手段,都有效提高了患者的无进展生存期(Progress free survival,PFS)及总生存期(Overall survival,OS)。然而,目前MM仍无法治愈,绝大多数患者缓解后会经历多次复发和对原治疗药物的耐药,最终进展为复发/难治性多发性骨髓瘤(Relapsed/refractory multiple myeloma,RRMM)。据GLOBOCAN最新统计,2020年全球有176 404例新发MM患者,位居所有新发癌症的第23位,同时有117 077人死于MM,位居癌症死亡原因的第19位[2]。因此,对RRMM患者而言,新药的研发刻不容缓。塞利尼索作为全球首款用于治疗MM的核输出蛋白(XPO1)抑制剂[3],在临床试验及真实世界中与现有PIs、IMiDs、CD38单抗等药物联用对RRMM患者表现出良好疗效。本文对塞利尼索治疗MM的研究进展进行综述。

1 XPO1的作用

染色体维持蛋白1(CRM1)可识别核输出信号,参与富含亮氨酸的蛋白质由细胞核转运到细胞质的过程,自20世纪90年代起也被称为XPO1[4],是核运输受体蛋白-β家族重要的出核转运受体之一。目前发现XPO1协同介导约200多种核受体蛋白,主要包括大部分肿瘤抑制蛋白(TSPs)和细胞周期调节蛋白(IKB)(如p53、pRb、p73)、以及免疫调节因子(如NF-κB、IκB)。Zhao等[5]的临床数据提示,XPO1是一个潜在的泛癌风险因素,在白血病、淋巴瘤及MM等血液肿瘤及卵巢癌等实体肿瘤中均可观察到XPO1的过度表达。XPO1可能通过两个方面发挥作用:第一,作为重要的细胞核输出口,XPO1上调使更多的生长调节蛋白(如c-myc、BCR-ABL)进入到细胞质中,激活下游信号转导,导致持续的失控性细胞增殖[6],即诱导肿瘤的发生以及恶性发展;第二,需要在细胞核内才能发挥作用的TSPs等由于过度输出至细胞质,从而失去核定位并降解失活,造成DNA修复减缓、细胞周期检查点的丢失。当这一抑癌保护机制被破坏时,肿瘤作为以基因突变为特征的疾病,可快速产生突变并获得标志性特征,这是肿瘤发生的又一诱因,也可能是患者在肿瘤化疗中对原本疗效良好的药物出现耐药的一个重要机制[7],进而导致预后不良。

2 XPO1抑制剂在MM领域的临床前研究

Schmidt等[8]在MM全基因组的研究中发现,XPO1是MM的50个最脆弱靶点之一,敲除XPO1基因对MM细胞是致命的;XPO1的最高水平表达出现于人类MM细胞系中,正常血中浆细胞及意义不确定的单克隆丙种球蛋白病和冒烟型MM患者浆细胞的XPO1表达水平相同,而在活动性MM患者体内分离出的浆细胞中XPO1表达明显增高,表达水平与疾病进展呈线性相关。目前,在研的XPO1抑制剂包括 KPT-185、KPT-251、KPT-276、KPT335(Verdinexor)、KPT-8602(Eltanexor)和 KPT-330(塞利尼索)。研究中,体外使用KPT-276处理的12种骨髓瘤细胞系的生存能力显著降低,小鼠MM模型中应用KPT-276后可见肿瘤被抑制,抗MM活性与美法仑和卡非佐米相当;在体外分离MM患者样本中可观察到KPT-276诱导肿瘤细胞凋亡,基因表达分析其机制可能是对细胞分裂周期25同源物A(CDC25A)和含溴素蛋白4(BRD4)造成抑制,两者都与c-myc通路有关,参与细胞周期调控。

Turner等[9]对小鼠体内耐PIs的MM细胞系(U266PSR)和体外RRMM患者活检MM细胞进行治疗并检测细胞凋亡情况,发现在将塞利尼索与硼替佐米或卡非佐米等PIs联用后,MM细胞中IκΒα水平升高,显著抑制NF-κB转录活性,从而诱导MM细胞凋亡,并使耐PIs的MM细胞再致敏,其效果明显强于硼替佐米或卡非佐米单药应用,且非MM细胞受此机制影响较小,未见明显凋亡。Cui等[10]使用KPT-8602或塞利尼索和美法仑联合治疗人类MM亲本RPMI8226和U266细胞,以及耐美法仑的LR5和LR6细胞系进行体外研究,结果都检测出细胞凋亡,同样显示出对美法仑的再致敏;Tai等[11]的另一项研究显示,NF-κB受体活化因子配体(RANKL)诱导的NF-κB和NFATc1还可直接破坏成骨细胞、促进骨吸收,加重MM骨病;在患有弥漫性人类MM骨病变的SCID小鼠中使用KPT-185/塞利尼索,可对MM诱导的骨溶解产生抑制,并明显延长生存时间。Hing等[12]在3种哺乳动物中进行的实验表明,Eltanexor、塞利尼索等具有穿越血脑屏障的能力,尤其是塞利尼索中枢神经系统穿透率较高,疲劳、胃肠道反应等毒副作用可能也与此相关;临床可就此特异性治疗MM中枢浸润。此外,XPO1抑制剂作用机制具有一定独立性,并不完全依赖于p53途径[11],其抗癌活性可能具有广谱性。

3 塞利尼索治疗RRMM的临床试验研究

基于XPO1抑制剂在临床前研究中表现出的药物联用前景,截至2020年2月,针对塞利尼索已进行了约60次单药和联合用药临床试验评估[13],涉及实体肿瘤及血液肿瘤。对RRMM患者,主要进行了单药及塞利尼索联合常规MM药物(如地塞米松、硼替佐米、卡非佐米、泊马度胺等)的临床试验研究。目前,塞利尼索是唯一已有大量临床试验支持并已在国内外上市应用的第一代XPO1抑制剂,其他多种剂型仍处于临床前研究及临床I/II期研究中,有待进一步完善疗效及安全性评估。

3.1 塞利尼索单药或联合激素 Chen等[14]发表的I期试验研究报告中,对RRMM患者(81例)和华氏巨球蛋白血症患者(3例)进行塞利尼索单药(57例)及与地塞米松联用(27例)方案进行治疗。单药组总缓解率(Overall response rate,ORR)达到4%(2/57),均为部分缓解(Partial remission,PR),临床受益率(Clinical benefit rate,CBR)为21%,表明塞利尼索具有一定的单药活性。27例患者采用塞利尼索与地塞米松(20 mg,每周1次)联用的Sd方案,塞利尼索分为2个剂量组,一组45 mg/m2(n=12),另一组60 mg/m2(n=15),均为每周1次给药。结果显示,塞利尼索 45 mg/m2剂量组疗效较好,ORR达到 50%(6/12),其中完全缓解(Complete remission,CR)1例,CBR为58%,Sd方案用药较塞利尼索单药获益更多。试验中最常见的不良事件是疲劳(70%)或胃肠道反应,包括恶心(75%)、厌食(64%)、呕吐(43%)、体重减轻(32%)和腹泻(32%),主要为1级或2级,可逆转;严重的毒副作用(3级以上)主要为血液学毒性,包括血小板减少症(45%)、中性粒细胞减少症(23%)和贫血(23%)。

在I期试验基础上,II期临床试验[15](Selinexor Treatment of RRMM,STORM)研究主要面向曾使用过硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺和达雷妥尤单抗(DARA),且在最后一次治疗出现耐药、疾病进展的RRMM患者,共入组122例,应用Sd方案,即塞利尼索 80 mg+地塞米松20 mg,每周2次口服,ORR为26%(32/122),其中包括严格意义的完全缓解(Stringent complete remission,sCR)2例(2%),非常好的部分缓解(Very good partial remission,VGPR)6例(5%),PR 29例(24%),中位无进展生存期(Median progresion free survival,mPFS)为3.7个月,中位OS为8.6个月。常见不良反应与I期研究类似,表明Sd方案疗效及安全性值得认可,且亚组研究中提示其对高危细胞遗传异常患者也同样有效,与临床前研究预期相符。根据STORM研究结果,2019年7月3日美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准塞利尼索上市,联合低剂量地塞米松用于至少接受过四线化疗方案,且对至少2种PIs、2种IMiDs和1种抗CD38治疗无效的成年RRMM患者。

3.2 塞利尼索联合PIs

3.2.1 塞利尼索与硼替佐米联合 STOMP(Selinexor and Backbone Treatments of MM Patients)是一项多中心、开放标签、Ib/II期研究,Bahlis等[16]在I期STOMP研究中,首先对42例RRMM患者使用塞利尼索联合硼替佐米、地塞米松(SVd)进行了疗效观察,结果ORR为63%(25/40),显示出XPO1抑制剂与PIs的协同作用。之后的III期BOSTON随机试验研究在21个国家的123个地区筛选了457例RRMM患者[17],试验组接受SVd方案,对照组为Vd(硼替佐米+地塞米松)方案,在可评价的402例患者中的结果显示,试验组ORR为76.4%(149/195),其中sCR为10%,CR为7%,VGPR为28%,mPFS为13.93个月;对照组ORR为62.3%(129/107),sCR为6%,CR为4%,VGPR为22%,PFS为9.46个月。两组PFS差异具有统计学意义(风险比0.70,95%CI0.53～0.93,P=0.0075),提示SVd方案疗效更优,可全面提高缓解率和缓解深度,预计降低30%死亡或疾病进展风险。

塞利尼索对于伴肾损伤的MM患者也表现出良好疗效,该药主要经肝脏途径代谢,肾脏代谢少,对肾功能不全患者无需减量。肾功能不全组(CrCl<40 ml/min)mPFS为7.62个月,对照组为4.30个月,试验组ORR也更高[18]。此外,对65岁以上、体弱、接受过来那度胺、PIs等治疗以及伴有高危细胞遗传学风险[19-20][存在del(17p)、t(4;14)、t(14;16)或≥4个拷贝数的amp(1q21)染色体异常]的患者,SVd用药方案均可显著改善预后,处于疾病早期、未接受过多线治疗的患者临床受益更为明显[21]。

BOSTON试验中最常见的严重(3级以上)毒副反应为血小板减少[17],试验组发生率高于对照组(35.9%vs.15.2%),但两组发生严重出血事件的比例基本持平,其风险较为可控。

SVd每周1次用药方案对比标准Vd的每周2次用药及其他包括硼替佐米的三联方案,前24周对于硼替佐米和地塞米松的用量分别减少40%和25%,临床周围神经病发病率以及严重程度也明显降低[22]。BOSTON研究表明,SVd方案有效、适用范围广、耐受性好,为美国FDA批准该方案用于至少接受过1个疗程治疗的成年MM患者提供了有力的理论依据。

3.2.2 塞利尼索与伊沙佐米联用 Salcedo等[23]进行的I期试验尝试应用塞利尼索、伊沙佐米及地塞米松(SId)的全口服疗法治疗RRMM,在可评估的14例患者中,其ORR为22%(3/14),其中VGPR有2例,PR有1例。可观察到的严重血液毒副反应主要为血小板减少症(72%),在常规应用昂丹司琼的情况下,最常见的非血液系统不良反应仍是胃肠道反应。全口服SId方案治疗RRMM,由于胃肠道毒性而治疗延缓和剂量减少、停药的情况较多,后未再进行扩展队列研究。

3.2.3 塞利尼索与卡非佐米联用 一项在21例RRMM患者中进行的I期临床研究,对卡非佐米、塞利尼索及低剂量地塞米松(SKd)治疗方案进行疗效评估,其ORR为48%,其中VGPR 3例,PR 7例,未出现CR及以上患者,CBR为71%;mPFS和中位OS分别为3.7个月和22.4个月[24]。2022年发布的最新多臂Ib/II期STOMP研究报告中,对32例卡非佐米敏感的RRMM患者进行治疗,试验包括剂量递增研究,采用每周1次予塞利尼索(60、80或100 mg)、卡非佐米(45～70 mg/m2)和地塞米松(40 mg)以研究其疗效和最大耐受剂量(Maximum tolerated dose,MTD)[25]。结果显示,ORR为78.1%(25/32):sCR 2例,CR 3例,VGPR 9例,PR 11例,mPFS为15.0个月[25]。研究确定MTD为塞利尼索80 mg、卡非佐米56 mg/m2和地塞米松40 mg。2021年科罗拉多大学报告了SKd方案治疗八线难治RRMM的病例[26],患者行自体干细胞移植(ASCT)以及异基因干细胞移植(SCT)100 d后再次出现疾病进展,第九线治疗采用SKd方案,28 d为1个周期,第15个周期出现疾病进展。结果表明,ASCT后SCT复发的RRMM患者,使用SKd治疗仍可获益。

3.3 塞利尼索与免疫调节剂联用 White等[27]采用塞利尼索联合来那度胺及地塞米松(SRd)治疗曾接受过1种用药方案的RRMM患者(24例)。结果显示,ORR为60%(12/20),其中CR为5%,VGPR为15%,PR为40%,mPFS为2.8个月。未接受过来那度胺的患者(n=12)的ORR提高到92%,包括CR 1例,VGPR 2例,PR 8例,mPFS达到10.3个月。研究表明,SRd方案更适用于未使用过来那度胺的患者,可明显改善患者预后,提高生存时间,具有较高的早期临床受益性[27]。

既往临床试验以及临床应用中,对硼替佐米及来那度胺耐药的患者,应用泊马度胺与地塞米松(Pd)联合方案治疗的ORR约为30%,最长mPFS为 4.0个月[28]。在STOMP研究的扩展阶段,Chen等[29]在Pd基础上联合塞利尼索(SPd),研究对象为至少对来那度胺及硼替佐米耐药的52例RRMM患者,结果显示,ORR为51%(24/47),其中CR 1例,VGPR 6例,PR 17例;未接受过泊马度胺治疗的患者组(n=33)的ORR为58%,mPFS为12.3个月,均显著高于Pd方案在类似人群中的数据,且剂量递增中未观察到导致治疗中断的严重毒副反应。

阙伊湄等[30]研究纳入CAR-T治疗后复发或疾病进展的MM患者,使用SPd方案进行治疗,其中1例患者塞利尼索的剂量为40～60 mg,每周1次口服;泊马度胺2～4 mg,d1～21口服;地塞米松15 mg,每周1次口服。化疗后3个月,疗效评估仍为VGPR,治疗114 d后,因感染性休克及多器官功能衰竭死亡。考虑不良反应与患者接受多线化疗、肿瘤负荷较重以及存在感染有很大程度相关,经积极对症支持治疗和剂量调整后,均未因药物相关毒副反应不可耐受而中断治疗,提示塞利尼索对行CAR-T后复发患者依然有一定疗效。

3.4 塞利尼索与CD38单克隆抗体联用 Gasparetto等[31]报告了STOMP临床试验中塞利尼索与地塞米松、CD38单抗DARA联用(SDd)方案的疗效评估,在可评估的32例RRMM患者中,ORR为69%(VGPR 11例,34%),CBR为81%,mPFS为12.5个月,在未使用过DARA的患者中,其ORR为73%,CBR为87%。研究发现,SDd方案起效较快,有4例患者在第1周期内即达到了VGPR,且作用较为持久,预计整体反应持续时间(Duration of overall response,DOR)为11.4个月。SDd方案在表现出很强的协同用药作用的同时,安全性与塞利尼索单药类似,患者耐受性良好。

3.5 塞利尼索与其他药物联用 一项I/II期临床试验纳入27例RRMM患者,联合使用塞利尼索、地塞米松和阿霉素治疗,结果显示ORR为15%,CBR为26%,显示Sd方案中加入阿霉素并没有明显提高疗效,应用价值不高[32]。华中科技大学正在进行的单中心I期临床试验中(NCT05201118),对BCMA CAR-T(CT103A)与不同剂量的塞利尼索联用治疗髓外MM的疗效和安全性、药代动力学和药效学特征进行评估,纳入20例髓外MM患者,预计2023年12月6日将完成主要研究成果。Cengiz等[33]回顾性研究纳入22例RRMM患者,比较进行挽救性自体干细胞移植(Salvage autologous stem cell transplantation,sAHCT)与使用塞利尼索联合用药方案(SVd/SKd)的获益性。基于当前少数病例,sAHCT与SVd/SKd治疗的反应时间和疗效相当,塞利尼索用药的便捷性可一定程度延长治疗,建议无法行CAR-T治疗的患者可考虑sAHCT联合SVd/SKd作为临床选择。目前,一项将塞利尼索+高剂量美法仑作为预处理方案的疗效评估临床试验也在进行中(NCT02780609)。在西班牙进行的开放、多中心研究SELIBORDARA(NCT03589222),评估在塞利尼索联合硼替佐米及地塞米松的基础上,加入DARA的四药联合方案在治疗RRMM患者的疗效和安全性,目前已纳入62例RRMM患者,试验预计进行至2023年8月[34]。STOMP仍未完成的塞利尼索联合方案包括塞利尼索、泊马度胺、硼替佐米分别与Elotuzumab或DARA联用(SPEd/ SDPd)的2种四联方案,以及塞利尼索、地塞米松中加入Belantamab Mafodotin的SBd方案等;此外,还有关于塞利尼索与伊沙佐米、泊马度胺、地塞米松联合的SIPd方案,与卡非佐米、泊马度胺和地塞米松联合的SKPd方案也在研究中。

4 塞利尼索治疗新诊断MM的临床试验研究

在STOMP研究中,White等[35]也评估了塞利尼索、来那度胺和地塞米松联合(SRd)治疗新诊断的多发性骨髓瘤患者(Newly diagnosed multiple myeloma,NDMM)的疗效及耐受性,研究共纳入8例NDMM患者,结果显示ORR为86%,包括CR 1例,VGPR 1例,PR 4例,在中位随访时间6.1个月的情况下未达到mPFS。试验表明,SRd方案治疗NDMM安全有效,提供了一种新的临床治疗思路。此外,一项单臂、第二阶段开放标签试验(NCT04782687)在CD38单抗DARA与来那度胺、地塞米松联用的DRd方案中尝试加入塞利尼索,旨在研究S-DRd对不符合干细胞移植条件的MM患者一线治疗的影响,试验预计2026年5月31日完成。

5 总结

塞利尼索作为新型靶向治疗药物,其优势在于独特的作用机制使下列患者获益,包括MM伴中枢浸润、肾功能较差、高龄、高危细胞遗传学患者,多线治疗耐药的RRMM患者,CAR-T、ASCT、SCT后复发、疾病进展的患者,且与其他类型治疗药物联用具有协同疗效。作为口服剂型,患者依从性较高。

目前,塞利尼索在中国仍未进行大规模临床应用,中国国家药品监督管理局于2021年12月14日批准了塞利尼索(商品名:希维奥)的新药上市申请,可与地塞米松联用治疗既往接受过治疗且对至少1种PIs、1种IMiDs以及1种CD38单抗耐药的RRMM。在最新的2022年中国多发性骨髓瘤诊治指南中,对于首次复发以及多次复发的MM患者,也推荐使用包含PIs、IMiDs、DARA以及核输出蛋白抑制剂塞利尼索的多药联合化疗方案[36]。随着国内药物使用的获批以及指南推荐,塞利尼索未来具有广阔的药物应用前景,但其最佳联合方案以及在高危MM中的作用仍需要进一步探索。