脊柱结核的化疗现状

宋向伟,马 犇,安永博,侯文根

0 引言

脊柱结核是常见的肺外结核,约占所有结核病的5%,约占骨关节结核的50%[1-3]。随着医学的进步,尤其是链霉素和异烟肼的出现,使结核病的化疗效果明显提高。肺结核化疗的“早期、联合、足量、规律、全程”原则也适用于治疗脊柱结核。尽管脊柱结核的外科治疗有了很大的进步,但规范的抗结核药物依然是脊柱结核治疗的基石,有效的药物是消灭结核病菌、治愈脊柱结核的基础措施。关于脊柱结核的治疗,我国骨科医生已达成了一些共识:全身营养支持是基础,药物治疗是根本措施,手术是辅助手段。化疗对脊柱结核的重要性不言而喻,不仅治疗脊柱结核,也治疗原发性病灶[4]。正确地选择化疗药物和方案是非常重要的,本文就脊柱结核的化疗现状进行综述。

1 化疗药物的特点

结核分枝杆菌是生长缓慢的杆菌,大多数抗生素对分枝杆菌无效。抗结核药物分为5组:一线口服药物(利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等)、二线口服药物(丙硫异烟胺、乙硫异烟胺、特立齐酮、环丝氨酸等)、二线注射类药物[阿米卡星、链霉素(S)、卷曲霉素、卡那霉素]、喹诺酮类药物(莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星)及其他类抗结核药物(氯法齐明、利奈唑胺、德拉马尼、贝达喹啉)。常用的一线口服药物的机制:①异烟肼(INH,H)可杀死巨噬细胞内外的分枝杆菌,是特异性抗结核药,早期杀菌作用最强;②利福平(RFP,R)可杀死巨噬细胞内外的分枝杆菌,特别对C群细菌有独特的杀菌作用;③吡嗪酰胺(PZA,Z)主要杀死巨噬细胞内酸性环境中的B群细菌;④乙胺丁醇(EMB,E)为抑菌剂,仅对生长繁殖期的结核分枝杆菌有作用。

预防产生耐药性作用最强的是INH和 RFP,可以预防结核分枝杆菌对其他药物产生耐药性。因此,INH、RFP、PZA联合应用,作用于 A、B、C 3种不同代谢菌群,有较强的杀菌作用,是较为理想的组合,并且药物尽量采用顿服。化疗药物的选择主要取决于结核分枝杆菌耐药情况、既往用药史及患者的依从性等[5]。

2 疗效评价

缺少一致的临床早中期疗效评价标准是脊柱结核药物治疗方案不统一的一个重要原因。一般认为,按既定的化疗方案持续治疗2个月左右(最多3个月),一般情况好转,营养状况改善,体温趋于下降,疼痛减轻或消失,C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)下降,磁共振或CT显示脓肿明显缩小或消失,病灶炎性信号范围缩小,即可判定有效。经4个月化疗后,病情控制效果不好或加重,则说明化疗无效,需要查明原因后改变治疗方案。

3 化疗疗程

停药指征主要是根据结核病灶治愈标准确定,但对于脊柱结核治愈标准的定义以及何时停止抗结核治疗,研究者仍没有达成共识[6]。蒋瑞华等[5]提出的停药指标:①一般状况良好,无全身中毒症状,局部症状消失;②磁共振检查显示脓肿完全吸收或钙化,窦道闭合,病灶边缘轮廓清晰;③每间隔1个月,连续3次,ESR检查结果均正常;④经过3～6个月的正常活动和轻度工作,无临床症状复发。停抗结核药物后至少随访2年以上。

3.1 标准化疗方案 目前脊柱结核尚无统一的“标准化疗方案”。一般是指应用抗结核药物时间至少达到1年,总疗程12～18个月。标准化疗方案适用于:①患者对一线抗结核药物敏感,如利福平和异烟肼等;②抗结核药物治疗约4个月开始出现良好效果;③部分不愈、复发和手术失败的患者;④因多处病变,窦道、死骨无法彻底清除的患者。标准化疗方案虽然疗效肯定,但用药长,副作用多,用药不易坚持,如果不规律服药,有可能产生耐药性。

3.2 短程化疗方案 现代抗结核药物渗透至骨组织中的药物浓度远远高于最小抑制浓度(MIC)。英国医学研究会(BMRC)试验也表明,应用INH+RFP方案治疗脊柱结核,疗程可以成功减少至6～9个月[7]。有报道,无中枢神经系统损伤的脊柱结核化疗时间可减少至6个月[8]。美国胸外科社会(ATS)指南指出,成人脊柱结核化疗时间为6～9个月[9]。国内吴启秋等[10]最早进行了小于9个月的脊柱结核短程化疗的研究。印度的一项随机试验亦表明脊柱结核化疗6个月取得了与化疗12个月类似的临床结果[11]。

短程化疗方案具有高效、经济、耐药性低、便于督导管理的优点。目前,短程化疗方案亦没有统一标准,但相对统一的共识是抗结核治疗不宜少于6个月。并且化疗方案应由杀菌药、灭菌药和防止产生耐药性的药物组成,2HRZE/4HRE(即强化治疗期2个月的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇,巩固期4个月的异烟肼、利福平、乙胺丁醇)作为短程化疗方案核心,强化期建议用4种药物,巩固期建议至少用3种药物[9]。

短程化疗方案适用于:①初治患者,结核病灶局限或通过手术结核病灶能够彻底清除者;②没有其他活动性结核病灶,抗结核治疗2个月后效果显著;③对一线抗结核药物敏感,如异烟肼和利福平等。研究显示,在病灶清除基础上6～9个月的短程化疗效果满意[11-12]。但部分学者认为,短程化疗方案还需多中心、大样本的前瞻性研究,包括化疗时间、抗结核药物组成、合适的患者、评价标准的统一等。

3.3 超短程化疗方案 国内王自立等[13]首先对脊柱结核的超短程化疗进行了研究,证明在彻底病灶清除基础上脊柱结核平均4.5个月的超短程化疗(2HRZS/2～4HRZ)是可行的,超短程化疗方案与短程化疗、标准化疗方案疗效相同。Lin[14]和Sun[15]等报道了脊柱结核小于6个月的超短程化疗的成功经验。实施超短程化疗方案需在彻底病灶清除术基础上进行,严格把握适应证,并全程督导化疗[16]。

超短程化疗方案明显缩短了疗程,经济上节省大量的医疗费用,可提高患者服药依从性,同时使督导等管理简化,易于执行,降低药物副作用发生率,有希望降低原发耐药率和继发耐药。但其基础理论尚需进一步探讨,方案进一步科学设计,研究积累足够多的病例,展开前瞻性、多中心合作研究,评价远期效果。

3.4 不固定化疗期方案 即在强化期之后,根据治愈标准将巩固期适当延长,例如将方案2HRZE/6HRE改为2HRZE/XHRE,其中X表示延长的月数。陈忠熙等[17]报道平均5.1个月的不固定化疗期治疗肺结核的成功经验。施建党[18]等报道了根据疗效评价情况决定停药的灵活方案治疗脊柱结核的经验。其化疗方案和疗程为 3HRZS/1～15HRZ,这种不固定化疗期方案的实施是在严密督导下进行的,当疗效不佳或有明显副作用时应及时调整。

不应使用单一因素来确定治疗时间终点[19],而是根据临床疗效、影像学表现、病灶是否清除等情况及时调整化疗方案。在原则范围内,化疗的持续时间必须个性化,而不能拘泥于任何特定的指南[20]。应避免以下倾向:一是过早停药,二是过度治疗。

4 局部化疗

药物局部应用具有用药少、局部浓度高和不良反应小的优点。脊柱结核的治愈率虽然较高,但临床上脊柱结核复发患者并不少见。其原因之一可能是病灶局部抗结核药物浓度不高,局部化疗效果不理想,结核杆菌复活。因此,提高并保持病灶局部药物浓度是脊柱结核治疗和控制复发的重要措施。目前有置管病变部位给药、病灶清除后放置药物或载药缓释材料等方式来提高病灶部位化疗药物浓度[21]。荣雪芹等[22]报道经皮内镜下病灶清除与药物灌洗是治疗脊柱结核较为安全、有效、微创的方式。Guo等[23]报道CT引导的局部化疗治疗创伤小,有利于脓肿引流,减少体内感染消耗,减轻疼痛,而且能够取出脓肿标本进行结核杆菌培养和耐药检测,加快脊柱结核的康复。

但也有学者认为,此方法仅对于吸收慢的较大脓肿有意义,不宜作为脊柱结核治疗的主流方法,且置管后全身抗结核治疗时间并未缩短[24]。另外局部用药也是产生获得性耐药的原因之一。

5 化疗过程中的其他问题

5.1 耐药结核的化疗 耐药分为原发性耐药和获得性耐药。前者是指既往未接受过抗结核药物的患者或者用抗结核药物<1个月的患者,由于感染了耐药结核杆菌而对抗结核药物耐药;后者是指在抗结核治疗过程中出现的对抗结核药物耐药,又称继发性耐药。耐药形成原因包括:误诊误治;因药物不良反应而随意停药;不规律用药;剂量不当、治疗时间不足、化疗药物选择不当等[25]。

临床中如果遇到治疗效果差或者病情逐渐加重,具备以下3条之一者,则可判定存在临床耐药的可能:①经历1次以上的失败手术,并且应用标准化疗治疗约4周者;②无明显原因的复发者;③并发慢性窦道,并且窦道持续1年以上不愈合者[26]。这种情况需要依照耐多药脊柱结核的诊疗方式进行治疗。

耐药脊柱结核化疗注意事项:①个体化给药原则。根据耐药结核治疗指南[27-28],A组:首选药物,包括左氧氟沙星或莫西沙星、贝达喹啉和利奈唑胺;B组:次选药物,包括氯法齐明、环丝氨酸或特立齐酮;C组:备选药物,排序依次为乙胺丁醇、德拉马尼、吡嗪酰胺、亚胺培南或西司他丁、阿米卡星或链霉素。依据患者局部地区耐药的分布情况、既往使用抗结核药物史、耐药基因的检测结果、药敏试验结果制定适宜的治疗方案。②足够的化疗疗程:强化期至少4个月,疗程至少18～24个月。③必须教育患者坚持用药。④有手术指征者,手术清除耐多药结核病灶,可以促进药物在病灶的渗透,提高结核病灶治愈率[29]。⑤化疗期间应实行动态性监控和调整药物。⑥进行血药浓度监测,根据药敏试验选择“低浓度耐药、高浓度敏感”的药物。

预防措施:①必须尽可能在开始治疗前行结核杆菌培养(包括真菌)及药敏试验[20],同时行细菌图片检查和病理学检查;②严格规范使用抗结核药物。

5.2 全程督导化疗(DOTS) 患者不能坚持规范的化疗是治疗效果不好和耐药出现的重要原因之一。为了有效地解决这一问题,世界卫生组织(WHO)总结出了提高结核化疗治愈率行之有效的DOTS策略。在治疗中要克服重手术、轻化疗的观念,这是保证DOTS策略贯彻执行的重要保证。尤其是对于短程和超短程化疗及耐药菌的治疗,更应严格贯彻DOTS策略。王自立等[16]在贯彻DOTS策略时进行了有效的变通,实行专人负责、“督导卡”监督的方法。

5.3 化疗副作用 抗结核用药治疗时间长,容易产生副作用,患者对治疗的依从性较低。文献报道因服用化疗药物而出现副作用的几率为17%～34.72%[30]。抗结核药物不良反应分为次要反应和主要反应,次要反应通常不会立即改变化疗方案,但是主要反应通常会改变甚至中断治疗方案(3%～8%的病例)[31],严重的不良反应甚至可以导致患者死亡。临床医生应掌握其适应证和禁忌证,熟知抗结核药物的副作用,并全面了解患者的身体状况,科学合理地应用化疗药物。应请患者签署用药知情同意书,向患者详细介绍化疗药物可能发生的副作用及临床表现、处理措施及预后。

综上所述,结核分枝杆菌有独特的代谢特点,临床医生应熟悉各种抗结核药物的作用机制,应根据结核患者初治或复治时的具体病情及药敏结果,综合分析近期疗效而个体化制定药物组合。同时,遵循高效、敏感、低毒、价廉的原则,至少有4种以上杀菌药(H/R/E/Z)。对于合并其他疾病者,视实际病情选用毒性小的抗结核药物,可以适当增加抗结核药物应用时间。化疗疗程不应该是预先设定的,应根据具体病情,如耐多药结核(MDR-TB)耐药情况、初治还是复治、病变累及节段、对化疗药物的反应、是否手术及病灶是否清除彻底、病灶治愈情况等而定。不必一味强调某一种方案的疗程,因为即使标准和短程化疗方案内部停药时间是一个范围,而不是具体的时间点。化疗前常规行结核杆菌培养(包括真菌)及药敏试验,规范用药,尽可能减少耐药的发生。有条件行分枝杆菌菌型鉴定的医院,要行菌型鉴定,避免漏诊非结核分枝杆菌(MOTT)病。整个化疗过程中严格贯彻DOTS策略,熟知抗结核药物的副作用,并做到早发现、早处理。