新冠病毒感染流行期间奥马珠单抗对过敏性哮喘的应用

梁松倩,张焕萍

0 引言

由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)造成的新型冠状病毒感染(COVID-19)给全球带来巨大的公共卫生安全挑战。COVID-19患者的临床表现不一,超过80%患者表现为轻度发热、干咳、气促等,危重症患者主要表现为呼吸窘迫和发热[1]。截至2023年1月18日,WHO报告全球确诊人数超过6.63亿例,死亡人数超过670万例[2]。随着我国防疫政策进一步优化,社会面全面放开后,新冠感染率及死亡率也大幅上升,2022年12月8日至2023年1月12日,31个省(自治区、直辖市)和新疆生产建设兵团医疗机构累计在院COVID-19相关死亡病例59 938例,其中COVID-19导致呼吸功能衰竭死亡5 503例、基础疾病合并COVID-19导致病情加重死亡54 435例,死亡病例中90%以上合并基础疾病[3]。过敏性哮喘是多种细胞和细胞组分参与的慢性气道炎症疾病,以气道高反应性和可逆性气流受限为主要特征。奥马珠单抗是一种重组人源化的单克隆抗体,在我国已经广泛用于中重度过敏性哮喘的治疗,临床效果良好。疫情期间,过敏性哮喘患者面临着呼吸道病毒感染的风险,SARS-CoV-2对过敏性哮喘的影响、奥马珠单抗在治疗中发挥的作用尚未明确,本文就SARS-CoV-2对过敏性哮喘的感染风险及奥马珠单抗的抗病毒免疫应答等方面进行综述。

1 过敏性哮喘对呼吸道病毒的免疫机制

哮喘是一种复杂的、具有多基因遗传倾向的疾病,同时与环境因素关系密切。哮喘有不同的表型,其中最常见的是过敏性哮喘,占80%[4]。过敏性哮喘一般具有已知的(或尚未明确的)过敏原,常见的有尘螨、家养宠物、花粉、草粉、蛋类、牛奶等,在接触到变应原刺激时,可表现出胸闷、气短、喘息、呼吸困难等症状。病毒感染可引起呼吸系统疾病症状加重,是过敏性哮喘病情恶化的常见危险因素,主要包括:鼻病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒及冠状病毒等,其中冠状病毒、腺病毒、副流感病毒是哮喘恶化的潜在危险因素[5]。病毒进入机体后,通常是先启动固有免疫,浆细胞样树突状细胞(pDCs)产生Ⅰ型干扰素(INF-α/β)阻碍病毒复制过程,起到抗病毒作用。在过敏性疾病患者中,pDCs分泌INF减少,而且通常与免疫球蛋白E(IgE)水平呈负相关,抗病毒免疫应答延迟或下降,所以呼吸道病毒感染是过敏性哮喘病情加重的诱因[6]。高龄、男性、糖尿病、高血压、代谢综合征、肥胖症和冠心病等是SARS-CoV-2感染、COVID-19严重程度或COVID-19相关死亡率风险增加的危险因素,推测慢性炎症性肺病可能是感染SARS-CoV-2的危险因素,然而常见的支气管哮喘与SARS-CoV-2感染之间关系复杂[7]。

目前,COVID-19的发病机制尚不明确,血管紧张素转化酶(ACE2)是SARS-CoV-2刺突蛋白结合宿主细胞(主要为肺组织)的主要受体,可导致病毒入侵与感染[8],因此,ACE2成为潜在的治疗靶点。过敏性哮喘主要表现为辅助T细胞2(Th2)炎症反应,有研究显示,白介素13(IL-13)可降低哮喘患者气道上皮中ACE2的表达[9]。哮喘患者在高水平IgE致敏状态或变应原刺激下,鼻腔和气道上皮细胞中ACE2表达降低,所以ACE2低表达对哮喘患者免于感染SARS-CoV-2具有保护作用[10]。同时,在病毒侵入人体过程中,跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS2)发挥切割SARS-CoV-2刺突蛋白的作用,促进SARS-CoV-2与细胞膜融合,ACE2和TMPRSS2在SARS-CoV-2进入宿主细胞过程中发挥重要作用[11]。研究表明,哮喘和过敏性鼻炎患者鼻和气道上皮细胞中TMPRSS2表达显著增高,且TMPRSS2与Th2细胞因子呈正相关[12]。

81%的COVID-19患者与嗜酸性粒细胞减少症相关,推测嗜酸性粒细胞数在COVID-19的诊断与预后中可能起重要作用[13]。有研究表明,SARS-CoV-2可导致CD8+T淋巴细胞衰竭和嗜酸性粒细胞消耗,嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和嗜酸性粒细胞来源的神经毒素可以中和病毒,表明嗜酸性粒细胞具有潜在的抗病毒活性[14],进一步验证重症COVID-19患者相比轻度或无症状患者血嗜酸性粒细胞水平偏低[15],因此,嗜酸性粒细胞增多是SARS-CoV-2感染的保护性因子。在哮喘患者中,病毒性呼吸道感染的嗜酸性粒细胞激活有双重作用,既可以引发哮喘症状加重,又可防止SARS-CoV-2病毒带来的严重后果[16]。目前尚无证据表明抗嗜酸性粒细胞治疗引起的嗜酸性粒细胞减少症会引起病毒感染率增加[17]。Zhang等[18]收集并分析了武汉市140例COVID-19确诊患者的个人基本信息与临床信息,结果显示,确诊患者的既往史中涉及药物过敏(11.4%)、荨麻疹(1.4%),未提及哮喘与其他过敏性疾病病史,表明哮喘可能不是SARS-CoV-2感染的危险因素,结果可能与总样本量小、哮喘患者用药依从性好及遵守防疫政策避免病毒感染机会等有关。韩国的一项研究表明,与过敏性哮喘患者相比,非过敏性哮喘人群感染SARS-CoV-2的风险更高,并且新冠肺炎的临床情况(入住重症监护室、有创通气甚至死亡)可能更严重[19]。目前国内外相关研究数据较少,现有数据提示过敏性哮喘不是COVID-19的危险因素,仍需要进行大样本研究验证两者间的关系。

2 奥马珠单抗具有潜在的抗病毒作用

奥马珠单抗是一种人源化的抗IgE单克隆抗体,能够靶向结合血清中游离的IgE抗体,阻断IgE与肥大细胞及嗜碱性粒细胞表面高亲和力受体(FcεRⅠ)结合,可以降低血清中游离IgE水平,下调炎症细胞表面的FcεRⅠ表达,并且加速IgE-FcεRⅠ复合物的降解,增加炎症细胞膜的稳定性[20]。在中国,奥马珠单抗已获批用于经H1抗组胺药治疗后仍有症状的成人和青少年(12岁及以上)慢性自发性荨麻疹,已广泛应用于中重度过敏性哮喘的治疗。大量临床数据证实了奥马珠单抗治疗的有效性,除注射部位的反应外,奥马珠单抗与安慰剂的不良事件发生率没有显著差异。受疫情影响,严重过敏性哮喘患者的管理十分重要,现有研究表明,继续使用生物制剂不是SARS-CoV-2感染及COVID-19病情加重的危险因素[16]。一旦SARS-CoV-2感染阳性,可先暂停生物制剂使用[17],以抗病毒改善症状为首要治疗。有研究表明,与健康受试者相比,过敏性哮喘患者pDCs表面FcεRⅠ表达更高,且与血清中IgE水平有关,表明其与Toll样受体(TLR)表达降低和病毒感染反应中INF减少有关[21]。有研究表明,奥马珠单抗具有潜在抗病毒作用,使用奥马珠单抗后,通过刺激(TLR)7介导pDCs快速分泌大量INFα,发挥靶向免疫应答作用[22]。奥马珠单抗能直接结合血清中游离IgE,阻断了过敏级联反应,间接降低嗜碱性粒细胞、肥大细胞和pDCs细胞表面FcεRⅠ表达,恢复INF对病毒的反应,这种机制可转为更大的抗病毒效应,发挥抗过敏与抗病毒治疗的双重作用[21,23],同时可减少哮喘病情恶化与急诊住院就医,减少口服激素剂量,提高患者生活质量。目前,有研究表明,在季节性感染高峰时,奥马珠单抗全年治疗可消除哮喘(尤其是与鼻病毒感染有关的哮喘)恶化症状[24]。针对市中心哮喘儿童的试验表明,在呼吸道病毒流行季节,奥马珠单抗可以显著减轻学龄儿童的哮喘恶化[25]。我国奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的专家共识(2021版)中也提出,奥马珠单抗具有增加干扰素分泌、减少病毒复制的潜在作用[26]。目前,奥马珠单抗对于SARS-CoV-2是否起到直接抗病毒效应尚不明确,COVID-19发病过程中,所有免疫细胞(单核细胞、中性粒细胞等)可产生大量细胞因子,诱发严重失调的免疫炎症反应,导致全身多器官受损,最终造成高死亡率。奥马珠单抗除了拮抗IgE,还可抑制中性粒细胞等炎症细胞,通过抑制免疫反应发挥潜在的治疗COVID-19的作用[27]。

SARS-CoV-2大流行期间,重度哮喘的管理面临着巨大挑战,研究表明,奥马珠单抗治疗可降低呼吸道病毒诱发的哮喘发作,在降低哮喘患者呼吸道病毒感染频率方面是有益的,鼓励继续使用生物制剂治疗[28]。一项纳入161例6～17岁过敏性哮喘患者的前瞻性队列研究中,鼻病毒阳性患者分为吸入糖皮质激素(Inhaled corticosteroid,ICS)治疗组与奥马珠单抗治疗组,结果表明,奥马珠单抗组患者病情恶化程度低[29]。目前尚未发现使用生物制剂治疗的重症哮喘患者有SARS-CoV-2感染或者哮喘症状加重的风险,且正确使用生物制剂治疗重症哮喘的患者,SARS-CoV-2感染风险可能不会增加[30]。德国的案例报道显示,1例确诊为过敏性哮喘(变应原:室内尘螨)的52岁男性患者,采用皮质醇联合支气管扩张剂治疗后,症状反复发作,经奥马珠单抗治疗6个月后,症状得到改善,尽管存在气流持续受限,但病情未进一步恶化,患者因出现干咳等不适,检测SARS-CoV-2为阳性,治疗期间未出现哮喘症状加重,由于不确定奥马珠单抗与SARS-CoV-2间的关系,推迟2 d继续用药,再次检测SARS-CoV-2已经转阴[31]。意大利儿童过敏和免疫学会(SIAIP)建议严重哮喘患者继续使用生物制剂治疗,除外COVID-19急性期的情况[32]。对于感染SARS-CoV-2的严重哮喘患者,应由多学科团队评估生物制剂维持或推迟治疗的具体方案。

3 奥马珠单抗在疫情期间的用药管理

2018年,欧盟委员会(European Commission,EC)批准使用预充式奥马珠单抗以实现自行给药,用于6岁及以上哮喘症状难以控制的严重哮喘患者和12岁及以上H1抗组胺药物治疗无效的慢性荨麻疹患者,但缺乏这一人群的家庭管理安全数据[33]。2022年,我国药品监督管理局批准了茁乐®(奥马珠单抗)预充式注射液用于6岁及以上中重度过敏性哮喘患者。在院给药到自行给药的转化,可以节省医务工作者与患者的时间及经济成本,有效提高医疗资源利用率,快速控制哮喘症状,提高患者治疗依从性与生活质量。此前我国已上市的奥马珠单抗为冻干粉制剂,用药前需要数分钟进行溶解,需要在具备留观条件和抢救过敏性休克相关医疗设施的医疗机构进行注射用药,注射人员应为经过专业培训的医生或护士[26]。预充式注射液在注射前无需溶解,节省了医护注射时间,同时患者也可选择自行在家注射治疗。

过敏性哮喘患者的常态化管理是一个非常重要的问题。尽量避免常规门诊就诊、保持安全的社交距离是减少病毒感染的重要措施[34],所以过渡为居家自行给药是顺应时势的优先选择。由医院用药调整为家庭给药,可连续性治疗过敏性哮喘。目前,国内患者于医院行皮下注射的现象仍较为普遍,同时,奥马珠单抗预充式注射液给药还未广泛展开,关于真实世界中奥马珠单抗冻干粉剂与预充式注射液两者潜在的差异需要进一步探索。一项关于儿童生物制剂从医院到家庭给药方式转换的研究选取接受过至少3次剂量用药、安全无不良反应者为家庭用药对象。家庭用药前需完善准备工作,包括患者与医务人员一次面对面交流、现场演示和监督注射,并且签署家庭护理同意书和登记表,后期家庭用药均需通过视频电话全程观察和监督,并且给家庭提供了肺活量检测仪,结果显示,30例患儿中有7例不符合家庭护理给药,23例在4个月的观察期中共注射56次奥马珠单抗,尽管存在2次给药方式不准确,但是通过视频监督得到了及时有效的解决,并未造成安全问题,家长及儿童对于家庭给药给予了正向反馈[33]。一项研究表明,COVID-19流行期间58例慢性自发性荨麻疹和血管性水肿患者实现居家自行注射奥马珠单抗,66%的患者支持此种方式,认为其节省费用与时间,减少医院就诊次数,尤其是可降低感染SARS-CoV-2的风险[35]。同时,关于居家用药中涉及注射方法错误、忘记剂量或出现不良反应的报道非常罕见。该项研究推荐,经评估后符合生物治疗指征的患者在疫情缓解后应当充分开展奥马珠单抗家庭给药[35]。最近研究表明,家庭给药对于抗IgE治疗而言是经济、安全的[36]。欧洲变态反应与临床免疫学学会(EAACI)重症哮喘生物制剂推荐指南建议,前3次注射后观察60 min,应密切观察是否有过敏反应发生[37]。COVID-19流行期间,过敏性哮喘患者是否前往医院专科门诊使用生物制剂治疗尚未有明确定论,既要考虑哮喘患者真实病情,也要考虑SARS-CoV-2感染风险[34]。哮喘发作的重症患者应当入院治疗,前3次于医院完成注射且未出现明显不良反应的哮喘患者,可以尝试在家自行注射给药,注射过程中需要医护人员远程监测与护理。目前国内基本没有关于家庭自行使用奥马珠单抗治疗的报道,考虑这与COVID-19流行形势严峻、我国人口基数大、医疗资源分配、患者用药依从性等有关。基于现实情况,建议在做好个人防护、减少公共场所暴露的情况下,哮喘患者坚持按需使用奥马珠单抗治疗。

4 奥马珠单抗与新冠疫苗接种的安全性

奥马珠单抗的作用机制不会引发免疫抑制,且具有特异抗体清除机制,故与其他药物发生相互作用的可能性极低[26]。奥马珠单抗禁忌证中不包括疫苗接种,目前也缺乏奥马珠单抗与疫苗相互作用的临床数据,接种COVID-19疫苗时,仅需考虑既往有无相关疫苗的过敏史[26,38]。有研究纳入34例重症哮喘患者,其中17例接受了抗IgE治疗,结果表明,重症哮喘患者进行生物治疗并不影响COVID-19疫苗诱导免疫的有效性与安全性[39]。一项来自德国的研究表明,奥马珠单抗预处理可能是确保安全有效接种疫苗的一种方法,其中,2名年轻健康女性(其中一位对镍过敏)在注射首剂mRNA-1273疫苗后,出现血管性水肿并伴或不伴有荨麻疹、皮疹,及时给予抗组胺药物、全身激素等治疗后,症状可缓解,情况稳定后在第2剂疫苗接种前2 d和前7 d,2名女性分别接受300 mg奥马珠单抗预处理,接种第2剂疫苗后未出现血管水肿、皮疹、荨麻疹。为排除奥马珠单抗对疫苗接种产生不良影响,通过进行抗体滴度检测,2名女性血清中都检测到SARS-CoV-2刺突蛋白特异性抗体、中和抗体等[40]。奥马珠单抗通过直接调节免疫系统发挥作用,建议尽量避免mRNA疫苗与奥马珠单抗同一天内接种[26]。

5 奥马珠单抗与过敏性共病、变应原免疫治疗的关系

5.1 奥马珠单抗与过敏性共病的关系 奥马珠单抗通过拮抗IgE抗体阻断下游过敏反应,在症状控制、生活质量及对口服皮质醇激素需求减少方面显著改善[41]。IgE和肥大细胞在多种过敏性疾病中起重要作用,如过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎等,而现实中过敏性哮喘患者往往合并其他过敏性疾病,最常见的有变应性鼻炎肉[42]、慢性鼻窦炎伴鼻息肉[43]、慢性荨麻疹、特应性皮炎及食物过敏等。尽管过敏性疾病被视作独立的疾病,但不同种类的过敏性疾病之间具有相似的病理生理过程[44]。除用于治疗中重度过敏性哮喘外,2014年起,欧盟、美国、日本等国先后批准奥马珠单抗用于治疗慢性荨麻疹[45]。经过奥马珠单抗治疗1年后,患者的哮喘控制测试(ACT)评分和第1秒用力呼气容积(FEV1)显著改善,呼出气一氧化氮(FeNO)降低,82%的患者哮喘伴变应性鼻炎症状改善,85%的患者伴随荨麻疹症状改善,同时,伴有特应性皮炎、食物过敏的哮喘患者使用奥马珠单抗后症状显著改善[46]。对于合并症治疗疗程,推荐慢性荨麻疹、慢性鼻窦炎伴鼻息肉和常年性变应性鼻炎不少于6个月,而季节性变应性鼻炎应在覆盖过敏高发季条件下,不少于12周[26]。目前,国内奥马珠单抗已批准的适应证:6岁及以上中重度持续性过敏性哮喘、慢性自发性荨麻疹,临床中也有应用于其他常见过敏性疾病的病例[47]。目前没有研究表明奥马珠单抗在治疗过敏性疾病方面存在较大风险。

5.2 奥马珠单抗与变应原免疫治疗的关系 随着免疫学的发展,变应原免疫治疗(Allergen immunotherapy,AIT)即脱敏治疗,逐渐成为一种安全、可靠的哮喘替代治疗方案,是唯一可以改变过敏性疾病发展进程的治疗手段。在脱敏治疗联合奥马珠单抗治疗过程中,奥马珠单抗可降低致敏原刺激所致不良反应的发生率,改善患者生活质量。有研究表明,在对多种食物过敏患者采用口服免疫药物脱敏治疗过程中,联合使用奥马珠单抗进行预处理,可降低不良反应的严重程度和发生频率[48]。国内有研究表明,相比于单纯冲击脱敏治疗,单次奥马珠单抗注射后行冲击治疗方案可降低哮喘患者冲击脱敏治疗过程中的不良反应,提高脱敏治疗完成率,也有利于提高冲击脱敏治疗后续的临床疗效[49]。奥马珠单抗联合AIT方案及疗程有2种:①AIT启动前使用奥马珠单抗治疗4～8周,启动后两者至少重叠治疗3～12周,一般满足8周即可;②AIT维持剂量治疗阶段,需要根据不良反应的严重程度和合并过敏性疾病的发作程度评估奥马珠单抗的使用疗程,目前尚无统一意见[26]。关于奥马珠单抗联合脱敏治疗的优化方案,治疗上多参考沿用国外相关经验,国内目前尚未开展相关研究。

6 结语与展望

过敏性哮喘并非SARS-CoV-2感染的危险因素,研究表明,2型气道炎症实际上是一种保护性因子。除抗过敏作用外,奥马珠单抗也具有潜在的抗病毒作用。在过敏性哮喘患者中,奥马珠单抗在降低呼吸道病毒感染方面有效,SARS-CoV-2阳性的过敏性哮喘患者在症状稳定的情况下继续使用奥马珠单抗,并未出现哮喘病情恶化和COVID-19症状加重,推测奥马珠单抗在过敏性哮喘患者预防SARS-CoV-2感染和治疗确诊COVID-19的过敏性哮喘患者中可能是安全的。SARS-CoV-2作为新出现的冠状病毒,及时接种疫苗是预防感染的重要措施,关于奥马珠单抗与疫苗相互作用的临床研究数据比较缺乏,奥马珠单抗进入人体后,发挥免疫调节作用且具有特异抗体清除机制,提示奥马珠单抗并未影响COVID-19疫苗的有效性与安全性,鼓励过敏性哮喘患者在病情稳定时接种COVID-19疫苗。

在COVID-19流行期间,生物制剂具有较高的安全性,支持继续使用奥马珠单抗治疗过敏性哮喘。由于目前对于COVID-19致病机制了解不足,应严密监测和全面评估其在患者中可能出现的后果,加强对SARS-CoV-2、过敏性疾病与奥马珠单抗间潜在关系的理解,以指导临床实践。