舒尼替尼治疗希佩尔-林道肾癌1例并文献复习

许宗昱,邵志强,郭丰富*

0 引言

希佩尔-林道(Von Hippel-Lind,VHL)综合征是一种遗传性癌症综合征,是一种罕见的常染色体显性遗传病,到65岁时外显率超过90%,发病率约为1/36 000,可累及多个系统,形成良、恶性肿瘤及囊肿,其发病隐匿,临床表现多样,包括中枢神经系统和视网膜血管母细胞瘤、肾透明细胞癌、嗜铬细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、内淋巴囊肿瘤以及胰腺和肾囊肿等,极少部分可能会影响肝脏和生殖附件[1-2]。临床发现约70%的病例患有血管母细胞瘤和肾透明细胞癌,肾癌是最常见的死亡原因,有些患者确诊时肿瘤已进展至晚期,预后不佳,男性预期寿命约为60岁,女性约为50岁[3]。与散发性肾癌不同,VHL肾癌有发病较年轻,且多为双侧多发,生长速度较慢,转移风险低等特点[4]。该病诊断并不困难,依靠影像学检查或基因检测即可确诊,但由于其临床表现、各系统发病时间不一,临床特别容易遗漏,从而在治疗方案上出现偏差,一经发现较大或多发性肿瘤往往采取根治性肾切除术,最终导致双侧肾脏丢失,患者生活质量严重降低。临沂市人民医院泌尿外科收治1例VHL综合征并双侧肾癌患者,本文就该患者的诊治过程结合文献进行分析。

1 临床资料

1.1 病史 患者,男,47岁,因“查体发现左肾占位4 d”于2021年8月6日收入临沂市人民医院泌尿外科,自述尿频、尿急,夜尿增多,每晚约6～7次,未诉其他不适,平素健康状况一般,既往甲状腺全切术后9 d,术后病理提示甲状腺髓样癌,小脑血管母细胞瘤术后15年。

1.2 体格检查 前列腺略大,表面光滑,质韧,边缘清楚,未触及硬结,颈前见一横行手术瘢痕,长约8 cm。

1.3 辅助检查 B超提示左肾下极见一占位,大小约62 mm×52 mm×50 mm,血流信号丰富,右肾实质多发囊性暗区,大者约18 mm×13 mm。肾脏CT(平扫+强化)提示双肾多发大小不一富血供结节、肿块,大者位于左肾,约53.7 mm×51.2 mm,密度不均,增强期扫描实质期呈不均匀明显强化,皮质期强化程度进一步升高,排泄期强化程度稍减退(图1),考虑肾肿瘤性病变,多发肾细胞癌可能性大,双肾多发无强化结节,大者约8.1 mm×7.4 mm,胰腺多发囊状低密度灶,考虑囊肿。

图1 患者初次就诊强化CT

1.4 诊疗经过 追问病史,其父曾行颅脑肿瘤切除手术,具体病理不详,结合患者病史及影像学检查,考虑VHL综合征,并建议其子女行相关检查。患者完善相关检查后,行肾脏占位病变穿刺活检,病理提示透明细胞性肾细胞癌(图2),免疫组化:CK(+),CD10(+),Pax-8(+),CAIX(+),TFE3(-),CK7(部分+),Ki67-MIBI(10%),Vimentin(+),EMA(+),CD56(-),NSE(-),S-100(-),CD31(血管+),CD34(血管+)。基因检测结果显示:TP53突变、FANCD2缺失。讨论决定先行靶向治疗,口服苹果酸舒尼替尼,待肿瘤缩小后再行手术治疗。3个月后复查肾脏CT,提示双肾多发低密度结节、肿块,大者位于左肾,最大截面约46 mm×44 mm,密度不均(图3A);7个月后复查肾脏CT平扫,提示左肾肿瘤最大截面约35 mm×33 mm(图3B);11个月后复查肾脏CT,提示肿瘤较上次变化不大(图3C)。治疗期间患者出现白细胞减少,口服地榆升白片,效果尚可。2022年8月10日,患者于外院行达芬奇机器人辅助腹腔镜下左肾部分切除术,术后病理提示透明细胞癌,切缘及周围脂肪组织未查见癌,肿瘤表面脂肪及肿瘤基底脂肪未查见癌。随访至2022年12月13日,未述不适,恢复良好(图4)。

图2 患者左肾穿刺活检病理注:A:HE染色(100×);B:HE染色(200×);癌细胞呈圆形或多边形,胞质丰富,核居中,排列呈条索状,间质血管丰富,胞浆透明,腺泡状排列

图3 患者应用靶向药物后复查CT结果注:A:药物治疗3个月后;B:药物治疗7个月后;C:药物治疗11个月后

图4 患者术后3周复查CT结果

2 讨论

VHL是最常见的多系统家族性癌症综合征之一,由3号染色体(3p25-26)上VHL基因突变导致,尽管该病具有家族遗传性,但仍有约20%的患者由新发突变引起[5]。VHL基因是抑癌基因,其编码产生的pVHL(一种参与细胞信号通路的肿瘤抑制蛋白)影响转录、细胞凋亡、细胞外基质形成和特定转录因子的泛素化,特别是在调节缺氧通路中发挥重要作用,其通过靶向泛素化和降解缺氧诱导因子转录因子的α亚基来调节缺氧诱导基因,pVHL与转录延伸因子C和B、cullin-2、Rbx1形成复合物,催化特定蛋白质的多泛素化,并将其作为蛋白体降解的靶点。在氧含量正常时,HIFα亚基被羟基化,pVHL蛋白与其结合,通过附着的复合物将其降解;在缺氧或发生基因突变没有pVHL的情况下,HIFα亚基稳定,积累并迁移到细胞核,与HIFβ结合,激活缺氧诱导基因,导致血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子、促红细胞生成素等促肿瘤因子持续表达,增加了肿瘤发生的风险,以中枢神经系统和视网膜血管母细胞瘤最为多见,同时也为使用酪氨酸激酶抑制剂(例如舒尼替尼)治疗VHL肾癌提供了依据[6-9]。

临床上根据是否患嗜铬细胞瘤将VHL分为2种类型,1型VHL综合征不患嗜铬细胞瘤,2型VHL综合征患嗜铬细胞瘤。2型VHL综合征又进一步分为3种类型,2a型患嗜铬细胞瘤和血管母细胞瘤,不患肾透明细胞癌,2b型患透明细胞癌,2c型仅患嗜铬细胞瘤[10]。对于VHL的诊断,临床上多采用临床表现结合影像学检查来诊断:①对于有VHL病家族史的患者,只要出现1个肿瘤或脏器病变(视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤、肾透明细胞癌、嗜铬细胞瘤、胰腺内分泌肿瘤、内淋巴囊瘤、肾囊肿或胰腺囊肿)即可诊断;②对于无家族史患者,患2个或2个以上的肿瘤,且至少1个是视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤即可诊断[5]。对于诊断VHL,基因检测也是一种准确有效的办法,可用于可疑患者的早期筛查,但由于其过程复杂且费用较高,所以目前临床诊断VHL主要依靠临床表现结合影像学检查[11]。

手术切除相关肿瘤是VHL治疗的基础,VHL肾癌通常在常规筛查中发现,以双侧多灶、高复发、再治疗率高为特点,其治疗与散发性肾癌略有不同,定制严密的诊疗计划十分重要。Duffey等[12]在研究中发现,108例肿瘤直径≤3 cm的患者,无一例发生转移,且有37例患者肿瘤直径未进展到3 cm,未行手术治疗;另一组73例肿瘤直径>3 cm的患者,有20例出现转移。研究结果显示,肿瘤的转移与大小相关,肿瘤越大,转移的概率越高,当肿瘤直径>10 cm时,转移率高达71%。治疗时,对于直径<3 cm的肿瘤一般无需干涉,定期监测,VHL联盟建议每3～6个月复查腹部MRI,评估肿瘤生长,若连续3次复查结果稳定,复查间隔可延长至2年,也可应用射频消融术治疗,肾功能损伤小,也可控制肿瘤[4,13-14]。对于直径达到3 cm的肿瘤,临床上多采用部分肾切除,尽量保证切缘阴性,减少复发,对≥3 cm的病变行部分肾切除术,可使10年的癌症生存率达81%[3]。Jilg等[15]提出干预的阈值可以增加到4 cm,在54例肿瘤直径≤4 cm的患者中,无一例发生转移。减少手术次数可有效保护肾功能,对于更大的肿瘤,尽量保留肾单位,多次手术或者巨大肿瘤患者可能需要透析或肾移植治疗。近年来,在治疗VHL肾癌方面,外科手术与靶向药物结合效果良好。目前,对血管内皮生长因子(VEGF)通路导致的VHL肾癌研究较为成熟,最常用的是酪氨酸激酶抑制剂 (TKI),例如舒尼替尼、卡博替尼、阿西替尼、乐伐替尼和帕唑帕尼等,可以通过阻断VEGF通路来减少血管生成[16]。Roma等[17]研究发现,舒尼替尼在治疗过程中,疾病控制效果佳,2年无进展率达71%,而且在胰腺结节中也有一定效果。Belzutifan是一种靶向HIF-2α的新型药物,最近被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于患有VHL相关肾癌、中枢系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤的成人患者。Jonasch等[18]在研究中发现,肾细胞癌的缓解率为49%。本例患者考虑双侧肾癌,且左侧肿瘤较大,根治性切除后可能会增加后续透析或肾移植的概率,故先行靶向治疗,待肿瘤缩小后,根据患者自身情况,再行腹腔镜下肾部分切除术,有效保护肾功能,定期复查肾脏CT,监测肿瘤变化。

综上所述,VHL综合征可累及多个器官,症状及体征广泛,且各系统发病时间跨度较大,诊断存在一定困难,而且需要多学科治疗。对于合并中枢神经系统和视网膜血管母细胞瘤的患者一定要谨慎,仔细询问家族史,完善相关检查,根据检查结果制定治疗方案,并严格随访,观察病情变化。由于该病具有遗传性,一旦考虑该病,应建议其直系亲属或子女完善相关检查,必要时行基因检测。对存在高风险的人群进行监测,尽可能从小年龄开始,从5岁开始进行听力检查和生化筛查,从15岁开始每2年进行一次腹部和中枢神经系统MRI检查,超声可作为MRI的补充,而CT仅适用于生化异常存在或MRI禁忌证时[19-20]。早诊断、早发现、早治疗,术后严格随访。