抗TNF-α药物治疗炎症性肠病后诱发银屑病的研究进展

袁琳琳,张慧玲,李 冬,海双双,彭 娜,刘维新

0 引言

炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)是一种慢性非特异性胃肠道炎症反应性疾病,以发作期与缓解期交替出现为特征,包括克罗恩病(Crohn′s disease,CD)、溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)。近几年,生物制剂已广泛用于IBD的治疗,已被批准用于治疗IBD的常用生物制剂包括抗肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)单克隆抗体[英夫利昔单抗(Infliximab,IFX)和阿达木单抗(Adalimumab,ADA)]、抗白细胞介素(Interleukin,IL)-12/23单克隆抗体[乌司奴单抗(Ustekinumab,UST)]和抗黏附分子单克隆抗体[维多利珠单抗(Vedolizumab,VDZ)]等。其中IFX是第一个被批准用于治疗IBD的抗TNF-α制剂,其在IBD的治疗中应用最为广泛。

IFX是一种抗TNF-α人鼠嵌合体免疫球蛋白G1单克隆抗体,通过与跨膜性和可溶性TNF-α结合,阻碍TNF-α与其受体结合,从而达到抗炎效果。在我国,2007年IFX被批准用于治疗克罗恩病,2019年被批准用于治疗溃疡性结肠炎。目前,IFX获批的适应证包括成人克罗恩病、瘘管型克罗恩病、儿童和青少年克罗恩病、成人溃疡性结肠炎[1]。然而,近几年关于IFX的研究显示,在治疗IBD时,IFX也会产生一些皮肤不良反应,银屑病是其中较为常见的一种。Nigam等[2]的荟萃分析显示,银屑病样反应是抗TNF-α药物治疗IBD患者中报告的最常见的皮肤病学表现。然而抗TNF-α药物也早已被批准用于银屑病的治疗[3],因此,IBD患者在应用抗TNF-α药物时出现银屑病被认为是一种矛盾反应。除此之外,对于大部分IBD患者,在应用抗TNF-α药物之前,已经接受过全身皮质类固醇激素或免疫抑制剂等传统治疗方案,但疗效欠佳,因此,当出现严重的抗TNF-α药物不良反应时,对于IBD疾病本身以及抗TNF-α引起的不良反应的联合治疗成为困扰临床医生的主要问题。本文主要针对抗TNF-α药物相关性银屑病的发病风险、疾病特点、发病机制及治疗方法进行综述。

1 抗TNF-α药物相关性银屑病的发病风险及特点

1.1 发病率 银屑病与IBD关系密切,两者都是多因素的上皮慢性炎症性疾病。数据显示,IBD患者银屑病的发病率几乎是普通人群的10倍,前者的银屑病发病率为11%,而普通人群中的发病率为1.5%[4]。研究表明,IBD本身也是银屑病发展的独立危险因素[5]。

在不同的研究中,接受抗TNF-α药物治疗的IBD患者的银屑病发生率有差异。一篇系统综述显示,在IBD患者中,接受抗TNF-α治疗的患者,其银屑病发生率为6.7%,而未接受抗TNF-α治疗的IBD患者的银屑病发生率约为3.1%[6]。一项来自西班牙的观察性病例对照研究发现,在接受抗TNF-α药物治疗的7 415例IBD患者中,有125例报告其发生了银屑病,抗TNF-α治疗IBD期间银屑病的累积发病率在1年时为1.0%,在5年时为2.5%,在10年时为4.5%,其发病率为0.53/100人年[7]。一项前瞻性研究显示,接受抗TNF-α治疗的患者中,约5%出现银屑病样皮损[8]。此外,一项法国的单中心观察性研究显示,538例接受抗TNF-α的IBD患者中,59例(10.1%)患者发生了银屑病,其中52例(88.1%)受克罗恩病影响[9],这可能表明与溃疡性结肠炎相比,抗TNF-α药物治疗IBD后,诱发银屑病的患者中克罗恩病所占比例更高,Hellström等[10]也得出了类似的研究结果。在抗TNF-α药物品种方面,一项荟萃分析显示,阿达木单抗或赛妥珠单抗治疗IBD后,引起银屑病或银屑病样皮损的风险明显高于英夫利昔单抗[11]。

1.2 发病风险 有研究发现,与男性相比,女性患者出现抗TNF-α药物相关银屑病的风险增加[7-9,12-13]。此外,吸烟也被认为与其风险增加相关[7,14-15],且在Tillack[8]的研究中,吸烟是IBD患者发生抗TNF-α药物相关银屑病的最强预测因素,体重指数增加和IBD病程短也被认为与银屑病病变相关。在年龄方面,有研究发现,开始使用抗TNF-α药物时的年龄越小,患药物相关皮肤并发症的风险越高[9]。银屑病样不良反应的发展似乎与IFX抗体或其谷浓度水平无关,因此,减少输注剂量或增加两次输注之间的间隔可能对这些副作用没有影响[4,16]。对于克罗恩病患者,一项来自瑞士的大型队列研究发现,带有肛周疾病的克罗恩病患者,其患抗TNF-α相关银屑病的风险为没有肛周疾病患者的3.5倍[4]。还有研究显示,多数抗TNF药物治疗克罗恩病时,诱导产生银屑病的患者常以狭窄或瘘管为特征[12]。

1.3 皮损特点 银屑病样皮损可在第一次给药后或开始使用药物多年后出现,皮损一般发生在IBD临床缓解期[9-10],大约88%～93%的患者在出现银屑病样不良反应时,肠道表现处于静止或轻度疾病活动期[17]。对于这种由抗TNF-α药物引起的银屑病样皮损有以下特征:皮损可损伤单个部位,也可损伤多个部位[18],其不同表型都可以与抗TNF-α治疗相关。来自西班牙的观察性研究显示,抗TNF-α治疗诱发银屑病的患者中,最常见的皮损部位是掌跖(38%),其次是头皮和四肢(均为33%),掌跖脓疱病也是其最常见的银屑病类型[7]。这与Cullen等[13]报告的数据相似,他们发现掌跖和头皮受累最为常见(均为42%)。掌跖银屑病在抗TNF-α诱导的银屑病中所占比例要高于其在普通人群银屑病中所占比例,这可能是由于TNF-α在掌外汗腺导管中的高表达所致[19]。

2 抗TNF-α制剂相关性银屑病的发病机制

2.1 抗TNF-α制剂引起TNF-α与干扰素-α(Interferon-α,IFN-α)之间的不平衡 IFN-α在真皮浆细胞样树突状细胞中产生,被认为是银屑病皮肤病变发展中的关键驱动因素。而TNF-α可抑制浆细胞样树突状细胞的成熟,从而抑制IFN-α的生成,所以抗TNF-α制剂的使用会导致IFN-α的生成增加甚至不可控制的产生[17]。Tillack等[8]还发现银屑病病变的皮肤活检组织中IFN-α蛋白表达增加,这从病理组织学上体现了这一假设。有研究发现,任何一种抗TNF-α药物产生的对TNF-α的抑制都可能导致IFN-α产生增加并诱导银屑病,且当更换为另一种抗TNF-α药物后,还可引起部分患者再出现银屑病,因此这也被称为一种类别效应[8-9,14,20]。此外,经典的银屑病是一种由T细胞介导的自身免疫性炎症,以T细胞记忆为特征,其病程具有复发性特点。而由抗TNF药物诱发的银屑病是由于TNF的阻断引起了IFN-α介导的持续的固有炎症,不能引起T细胞自身免疫,因此,缺乏T细胞介导的疾病记忆,停用抗TNF药物后银屑病往往不会复发[21]。

2.2 IL-23/Th17细胞作用 IL-23主要由活化的单核细胞及树突状细胞产生,是IL-12家族的一员,其受体是由IL-12β1和IL-23R组成[22],在银屑病患者的皮损中发现IL-23增多,IL-23通过信号转导及转录激活因子3信号通路激活Th17细胞[23],而且在这些矛盾型银屑病的病变组织学分析中也显示了分泌IL-17/IL-22的Th17细胞和分泌IFN-γ的Th1细胞的数量增加。Th17细胞可分泌IL-17A[8],进而促进IL-36、IL-25等细胞因子的产生,促进局部炎症反应,刺激角质形成细胞的增殖,因此,IL-17A是银屑病发病过程中的关键细胞因子[24-25]。Th17细胞还可产生更多的IL-22,IL-22将作用于角质形成细胞并促进炎症反应,引起组织损伤,进而参与银屑病的发生[10]。此外,当IL-22与其他促炎物质一起释放时,IL-22会进一步增强该细胞因子的作用,尤其是IL-17A的作用[26]。

2.3 遗传因素 银屑病与IBD存在多个遗传易感位点,特别是在克罗恩病患者中。有研究报道了克罗恩病和银屑病之间存在7个共有的非HLA易感基因组及4个已经建立的风险位点(IL23R、IL12B、REL和TYK2)[27]。其次,在银屑病和IBD发病机制中起关键作用的Th17细胞通路中,克罗恩病和银屑病似乎比溃疡性结肠炎共享更多的风险位点(IL12B、JAK2、STAT3、CCR6和TNFSF15)[5],这也可能是克罗恩病患者患抗TNF-α药物相关银屑病风险更高的原因。此外,在Tillack等[8]的研究中,所有在抗TNF-α药物治疗时出现严重银屑病皮肤病变且需要乌司奴单抗治疗的患者均为编码IL23R基因rs11209026的G/G野生型携带者,且患有这些病变的患者对IL12/23单克隆抗体乌司奴单抗的反应率为100%。另一项研究也表明,与疾病匹配的对照组相比,在IFX治疗后发展为银屑病的克罗恩病患者更有可能是IL-23R基因(rs10489628、rs10789229和rs1343151)中特定多态性的纯合子[28]。因此,可以推测IL-23R的基因多态性与这种银屑病样不良反应的发生之间存在关联[29]。

2.4 肠道菌群失调 IBD和银屑病均属于慢性炎症性疾病,具有复发缓解的特点,其发病的一个关键因素是微生物群,肠道菌群失调常见于IBD和银屑病,整体表现为与炎症反应相关的微生物群增加,而具有保护免疫调节作用的微生物群下降[30]。在银屑病患者与IBD患者中,发现了相似的肠道微生物群多样性和丰富度降低[31]。有研究认为,一些有益细菌可通过产生某种代谢物,进而在肠道炎症反应及皮肤稳态中发挥调节作用,当其在银屑病和IBD患者中大量流失时,可能会导致免疫耐受和炎症的改变[32],如普拉梭菌(F.praunitzii)在银屑病患者和克罗恩病患者中含量较低,该菌属可产生丁酸盐,能够抑制NF-κB通路,从而阻断炎症反应[33]。

在IBD患者中,由促炎菌增加引起的局部炎症导致黏膜损伤和肠黏膜通透性增加,肠黏膜通透性增加可使病原体与免疫细胞炎症受体(包括位于树突状细胞和促炎的M1巨噬细胞上的Toll样受体和Nod样受体)的相互作用增加[6]。肠道黏膜损伤可改变效应T细胞或调节性T细胞中原始CD4+T细胞的分化方向,进而导致T细胞群的失衡,IL-12、IFN-γ等促炎细胞因子激增,引发皮肤和肠道的全身炎症[34-35],而银屑病虽主要为皮肤表现,但被认为是一种全身性炎症性疾病。

3 抗TNF-α制剂相关性银屑病的治疗方法

目前尚无针对这种银屑病样不良反应的治疗指南,是否需要停止抗TNF制剂仍存在争议,需要根据皮损程度和IBD的严重程度来选择。先前的研究中银屑病的治疗一般首先采用局部治疗方法,包括局部皮质类固醇、角质层分离剂(水杨酸、尿素)、润肤剂和维生素D类似物的治疗[36]。部分患者的病变可通过局部用药清除,而对局部治疗无反应者应考虑暂停或更换抗TNF-α制剂。有报道,约40%的患者因皮肤损伤控制不佳而需要最终停止抗TNF治疗[13,36-37],且适当和早期进行局部和/或全身特异性皮肤治疗可以避免一半患者停用抗TNF药物[37]。

然而,部分患者停用抗TNF药物后,IBD肠道症状仍然存在且较重,此时可考虑更换生物制剂。乌司奴单抗是一种针对IL-12和IL-23的共同亚基p40的人单克隆抗体,可抑制IL-12和IL-23介导的Th细胞向Th17细胞和Th1效应细胞的分化,进而限制了Th17产生IL-17A和IL-22及其诱导的皮肤和肠道炎症,限制了Th1诱导的IFN-γ表达[35]。相较于对局部治疗有反应的不严重的银屑病样皮损,需要乌司奴单抗治疗的严重皮损中IL-17A的表达水平更高,这可能表明银屑病样皮损中IL-17A高表达的患者更需要乌司奴单抗的治疗[8]。乌司奴单抗于2009年获得FDA批准用于治疗斑块银屑病[3],并于2016年和2019年被批准用于治疗成人克罗恩病和溃疡性结肠炎[1]。最近的研究也发现,乌司奴单抗不仅对克罗恩病的肠道表现有效,而且对抗TNF-α药物引起的不良反应和克罗恩病的肠外表现也有效[38]。

一项来自以色列三级转诊中心(MDT)的IBD-DERMA诊所中的研究发现,在46例因抗TNF-α治疗引起皮疹的患者中,18例(39.1%)皮疹较轻(除了面部、手掌和脚底、皮肤皱襞和生殖器等功能敏感部位外,皮疹面积不到10%)的患者继续使用抗TNF-α药物,同时使用局部(皮质类固醇软膏、他克莫司软膏或光疗)或全身抗炎药物(口服类固醇、甲氨蝶呤、阿维A和阿普斯特)来控制皮疹,28例(60.9%)有严重皮疹或抗TNF-α药物治疗不足以控制IBD的患者停用了抗TNF-α药物,其中57.1% (16/28)的患者改用乌司奴单抗。这种处理办法使得大多数患者(38/46,82.6%)得到了有效治疗[39]。

目前乌司奴单抗已成为抗TNF-α药物治疗IBD诱发银屑病样反应后的重要药物替代选择。Tillack等[8]报道了乌司奴单抗治疗这种银屑病样病变的反应率可达到100%,是抗TNF-α药物治疗引起的严重银屑病和脱发病例的首选治疗选择。此外,来自意大利的一项多中心回顾性研究显示,在70例IBD并发银屑病或银屑病性关节炎的患者中,经过乌司奴单抗治疗,52例患者(74%)实现了银屑病或银屑病关节炎的临床缓解,且银屑病患者的缓解率明显更高[40]。这些患者乌司奴单抗的用量是第0周和第4周45 mg,然后体重小于100 kg的患者每12周1次(对于100 kg以上的患者,推荐剂量为90 mg),皮下注射[40]。乌司奴单抗治疗的安全性也较高,在一项乌司奴单抗治疗克罗恩病的长期疗效和安全性研究中,乌司奴单抗具有良好的安全性,与安慰剂相当,注射部位反应较低,在长期治疗中无严重的机会性感染记录[41]。因此,乌司奴单抗的总体安全性和有效性使其成为抗TNF-α药物引起IBD患者皮肤不良反应后的一个很好的替代选择。

对于IBD患者,全身应用糖皮质激素是一种常用的治疗方法,然而银屑病指南中不建议在银屑病患者中使用皮质类固醇激素,因为其可能会在停药后导致银屑病的反弹甚至加剧[42]。而银屑病的常用治疗药物抗IL-17制剂也不适用于银屑病合并IBD的治疗。虽然IL-17抑制剂对于银屑病有效,但是其可以使肠上皮屏障功能减弱,导致IBD患者的胃肠道炎症加重[43]。近年被批准用于治疗IBD的生物制剂维多利珠单抗(VDZ),是一种肠道特异性α4β7整合素抑制剂,但其本身没有皮肤病学作用,对于这种银屑病样不良反应无明显疗效[44]。

4 小结与展望

抗TNF-α药物广泛应用于IBD患者的治疗,关于此类药物相关性银屑病的报道也越来越多。目前,研究者对于这种矛盾反应的认识还不够充分,其发病机制可能与免疫因素、遗传因素、肠道菌群等有关。IBD合并银屑病降低了患者的生活质量,增加了医疗费用,同时也加重了公共卫生负担。因此,对于这种疾病的处理需要消化内科医师在皮肤科医生的帮助下进行早期诊断及正确管理。临床上一般根据皮损程度和IBD的严重程度来选择治疗方案,建议皮肤病变较轻的患者在继续使用抗TNF-α药物治疗的基础上局部应用类固醇激素,而对局部治疗无反应的皮肤病变较重的患者,应考虑暂停或更换抗TNF-α制剂,乌司奴单抗可能是较好的选择。针对这种银屑病样不良反应的认识与处理仍需多中心的更大样本量的基础及临床研究来实现,以帮助临床医生对此类患者进行更好的管理。