sBCMA、MCL-1与初治多发性骨髓瘤患者以硼替佐米为基础的化疗方案疗效的关系*

蔺旭红,吴 雯

陕西省西安市中心医院血液科,陕西西安 710003

多发性骨髓瘤(MM)属于血液系统恶性肿瘤,其主要表现为骨髓中浆细胞异常增殖,临床症状可见骨髓浆细胞浸润导致血细胞减少、溶骨性病变及免疫功能下降等[1]。近年来,硼替佐米等新药的开发和应用,有效改善了MM患者的疗效及预后,该药在MM的治疗中展现出独特的优势,加之其耐受性良好,已受到广泛重视[2]。然而,因MM患者临床上存在极强的异质性,即便选用硼替佐米作为基础的化疗方案,仍有部分患者出现疾病进展及预后不良[3],故有效预测初治MM患者的疗效显得尤为重要,可为临床治疗方案的调整提供参考依据。血清B细胞成熟抗原(sBCMA)属于肿瘤坏死因子受体超家族的重要成员之一,可在MM细胞中生长、存活,并发挥关键性作用[4]。髓样细胞白血病蛋白-1(MCL-1)则是B细胞淋巴瘤-2蛋白家族成员之一,其在骨髓瘤细胞生长过程中扮演着重要角色[5]。然而,关于上述两项指标和MM患者化疗疗效的研究鲜有报道。鉴于此,本文研究了sBCMA及MCL-1水平与初治MM患者以硼替佐米为基础的化疗方案疗效的关系,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2019年1月至2022年1月收治的83例初治MM患者作为研究对象,其中男45例,女38例;年龄<60岁59例,年龄≥60岁24例;国际分期系统(ISS)分期:Ⅰ～Ⅱ期45例,Ⅲ期38例;分型:轻链型17例,重链型66例;吸烟23例;饮酒12例。纳入标准:(1)符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)》[6]中关于MM的相关诊断标准;(2)首次发病;(3)入组前未接受过任何相关治疗;(4)均接受以硼替佐米为基础的化疗方案治疗。排除标准:(1)合并重要脏器功能严重受损;(2)伴有其他恶性肿瘤;(3)存在重大感染或先天性免疫性疾病;(4)年龄<18岁;(5)神志异常;(6)同期参与其他研究。入组人员均已签署知情同意书。该研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1化疗方案 治疗第1、4、8、11天予以注射用硼替佐米(江苏豪森药业集团有限公司,国药准字H20173307,规格:3.5 mg)静脉推注,剂量1.3 mg/(m2·d)。治疗第1、2、3、4天予以注射用环磷酰胺(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H32020856,规格:0.1 g)静脉滴注,剂量200 mg/(m2·d)。治疗第1、2、4、5、8、9、11、12天予以地塞米松磷酸钠注射液(天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司,国药准字H42020019,规格:5 mg/mL)静脉滴注,20 mg/d。所有患者均完成2～4个疗程的化疗方案。

1.2.2临床资料收集 采用医院病历系统收集所有患者临床资料,包括血小板计数、清蛋白(Alb)、乳酸脱氢酶(LDH)、血肌酐(Scr)水平。

1.2.3sBCMA及MCL-1水平检测 采集所有患者治疗后晨起空腹静脉血5 mL,离心获取血清保存至低温冰箱中备用。离心条件:半径8 cm,速度3 500 r/min,时长10 min。采用酶联免疫吸附试验进行检测,操作以试剂盒说明书为准。有关试剂盒均购自美国R&D公司。

1.3疗效评价及分组 参照国际骨髓瘤工作组(IMWG)相关标准[7]判定疗效,包括完全缓解(CR)、严格意义的CR(sCR)、部分缓解(PR)、非常好的PR(VGPR)、微小缓解(MR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。总有效=CR+sCR+PR+VGPR+MR。按照疗效,将研究对象分为有效组和无效组。

2 结 果

2.1两组患者各项临床资料对比 有效60例,无效组23例。两组患者性别、年龄、分型和吸烟、饮酒患者比例及血小板计数、Alb、LDH、Scr水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。有效组ISS分期Ⅲ期患者比例低于无效组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组患者各项临床资料对比[n(%)]

2.2两组患者sBCMA及MCL-1水平对比 有效组sBCMA及MCL-1水平均低于无效组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者sBCMA及MCL-1水平对比

2.3初治MM患者化疗疗效影响因素的多因素Logistic回归分析 将初治MM患者以硼替佐米为基础的化疗方案疗效作为因变量,赋值如下:有效=0,无效=1。以表1、2中差异有统计学意义的指标[sBCMA(<62.05 ng/mL=0,≥62.05 ng/mL=1),MCL-1(<74.95 pg/mL=0,≥74.95 pg/mL=1),ISS分期(Ⅰ～Ⅱ期=0,Ⅲ期=1)]作为自变量。经多因素Logistic回归分析发现sBCMA≥62.05 ng/mL及MCL-1≥74.95 pg/mL、ISS分期Ⅲ期均是初治MM患者化疗无效的危险因素(P<0.05),见表3。

表3 初治MM患者化疗疗效影响因素的多因素Logistic回归分析

2.4sBCMA、MCL-1单独及联合预测初治MM患者化疗无效的效能 ROC曲线分析结果显示,sBCMA及MCL-1联合预测初治MM患者化疗无效的曲线下面积(AUC)为0.895,明显大于sBCMA和MCL-1单独预测(AUC分别为0.751、0.766),见表4、图1。

图1 sBCMA、MCL-1单独及联合预测初治MM患者化疗无效的ROC曲线

表4 sBCMA、MCL-1单独及联合预测初治MM患者化疗无效的效能

3 讨 论

关于MM的具体发病机制存在一定的争议,目前普遍认为遗传、环境等多种因素共同参与了骨髓瘤细胞的生长、增殖及凋亡[8-9]。MM患者生存期存在明显差异,短则数月,长则10年以上[10]。抑制异基因造血干细胞是目前国内外公认的可根治MM的手段,但其临床应用存在一定局限性[11-12]。随着硼替佐米等新药的开发应用,MM的治疗获得突破性进展,患者预后获得明显改善[13]。硼替佐米作为首个上市的蛋白酶体抑制剂,主要作用机制是抑制蛋白酶体功能,从而诱导细胞凋亡或抑制血管生成,实现杀伤MM细胞,且能作用在骨髓微环境,影响MM细胞黏附,调控多种细胞因子的表达,进而改善MM细胞对常规化疗药物的耐药性[14]。然而,实际工作中发现MM患者对硼替佐米的灵敏度不一,从而导致临床疗效有所差别[15]。故有效评估MM患者以硼替佐米为基础化疗方案的疗效,对治疗方案的调整和患者预后改善具有重要意义。

本研究结果表明,有效组sBCMA及MCL-1水平、ISS分期Ⅲ期患者比例均低于无效组,差异均有统计学意义(P<0.05),且经多因素Logistic回归分析发现sBCMA≥62.05 ng/mL及MCL-1≥74.95 pg/mL、ISS分期Ⅲ期均是初治MM患者以硼替佐米为基础化疗方案治疗无效的危险因素(P<0.05)。分析原因,sBCMA主要表达在B淋巴细胞及浆细胞表面,参与MM细胞生长、存活过程。其中sBCMA与MM患者的肿瘤负荷密切相关,且MM患者骨髓内异常增殖的浆细胞会分泌大量的sBCMA进入肿瘤微循环[16],故sBCMA水平直接反映肿瘤负荷强度。随着疗效提高,肿瘤负荷降低,sBCMA水平下降,因此sBCMA可作为评估疗效的可靠指标之一。MCL-1可通过调节凋亡蛋白相互结合过程,从而抑制其活性,间接影响MM细胞凋亡,MCL-1水平升高反映MM患者存在较大的肿瘤负荷,临床治疗难度较大,患者往往难以从治疗方案中获益,导致疗效欠佳[17]。程慧丽等[18]研究报道发现,sBCMA可作为评估MM患者疾病状态和疗效的新指标之一。聂泽强等[19]研究报道显示,MCL-1是MM患者预后的预测因素之一,其水平越高,MM患者预后越差。上述2项研究均为本研究结果提供了强有力的佐证。ISS分期可反映MM患者病情严重程度,病情越重则ISS分期越高,因此ISS分期越高的患者治疗难度越大,符合既往研究结论[20]。此外,ROC曲线分析结果显示,sBCMA及MCL-1可作为预测初治MM患者以硼替佐米为基础的化疗方案疗效的生物学标志物,且2项指标联合预测的效果更佳。

综上所述,sBCMA及MCL-1与初治MM患者以硼替佐米为基础的化疗方案疗效密切相关,可能成为预测初治MM患者对以硼替佐米为基础的化疗方案疗效的辅助指标。