烟酰胺衍生物的合成及其应用进展

李蕊（北京医药职工大学（中国北京同仁堂（集团）有限责任公司党校）,北京 100079）

烟酰胺又被称为尼克酰胺，化学名为3-吡啶甲酰胺（见图1），是烟酸（维生素B3）的酰胺化合物，主要通过体内合成或膳食中的烟酸，即维生素B3补充获得。烟酰胺和烟酸在大多数情况下可以通用，烟酸在生物体内可转化为烟酰胺，经胃肠上皮细胞迅速吸收，参与生物的氧化-还原反应。烟酰胺是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的重要组成部分，因此在不同细胞中发挥着不同的生理功能，如参与DNA修复、细胞氧化压力调节等生理功能[1]。烟酰胺衍生物中的一种β-烟酰胺单核苷酸是辅酶I的关键中间体，存在于各种生物体内。同时，烟酰胺还对机体免疫能力有重要作用，与人体的氧化应激、炎症损伤有着紧密的联系。当机体缺乏烟酰胺时，会影响到细胞的正常呼吸和代谢，进而引起糙皮病。因此，烟酰胺可用于防治糙皮病、口腔溃疡及痤疮等疾病。烟酰胺还可用于治疗冠心病、风湿性心脏病、病毒性心肌炎及洋地黄中毒引起的缓慢型心律失常[2]。此外，烟酰胺还可作为美白剂添加到化妆品中。因此，烟酰胺及其衍生物的合成在药物的分子设计开发方面有十分重要及实际的研究价值。本文将简要概述烟酰胺及其衍生物的合成方法及其最新的应用进展。

图1 烟酰胺的结构

1 烟酰胺及其衍生物的化学合成方法

烟酰胺作为人体必需的B族维生素之一，是生物机体生长发育不可或缺的重要物质。因此，近年来烟酰胺及其衍生物的合成与制备一直备受重视。

1.1 以烟酸及其衍生物为原料合成 以烟酸及其衍生物为原料进行酰胺化合成烟酰胺及其衍生物，其合成步骤和所需试剂较为简单，主要有直接缩合和先酰氯化再缩合两种方法。

1.1.1 直接缩合法 Bheemanapalli[3]等人以烟酸衍生物2-氨基-4,6取代基烟酸为原料，用1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）作为催化剂和脱水剂，二氯甲烷（DCM）为溶剂，室温下搅拌反应24小时，缩合生成烟酰胺的衍生物（见图2a），反应液需要经洗涤、干燥、纯化等方法除去EDC，操作简单，实用性较高。

如：浙教版八上《2.7探索勾股定理》。在学习单的最后，可以向 A班学生介绍历史上不同的勾股定理证明方法：达芬奇证明法、赵爽证明法、美国总统证明法、欧几里得证明法、反证法证明法等等。并且以几何原本中欧几里得的证明方法为例，要求学生去课后探索如何求证，不仅增加了学生对数学的兴趣，也开拓了他们的数学视野。

1.2 以3-甲基吡啶为原料合成 工业生产中用的方法是以3-甲基吡啶为原料，在氧气和氨气共同作用催化下进行氨氧化生成3-氰基吡啶（烟腈），然后将烟腈水解，进一步得到烟酰胺[11]（见图4）。此方法的优点是：生产成本低、产物纯度高、产率较高，并且生产安全系数高。

本研究从窖泥中筛选出了1株正丙醇降解菌，经形态特征、16S rDNA序列分析，鉴定菌株MBM-7为放线菌中的原玻璃蝇节杆菌（A.protophormiae），系国内首次分离到了降解正丙醇的放线菌。从窖泥中筛选分离到的正丙醇降解菌MBM-7，通过正丙醇降解条件的优化实验，MBM-7的最适降解条件为：培养温度32℃、初始正丙醇终浓度0.1%、pH 7，在该条件下，正丙醇的降解率达到91.2%。

2.1 烟酰胺及其衍生物在医药领域的应用 烟酰胺在医药领域的用途极广，如防止糙皮病、口炎及舌炎；防治心脏传导阻滞及病态窦房结综合征等，在临床医学方面有重大的意义。并且，烟酰胺及其衍生物作为医药领域重要的原料药和中间体，因其结构具有良好的生物活性，能有效提高新合成化合物的电子传递活性及亲水性，因此，烟酰胺及其衍生物在医药及其药物合成方面有重要的研究意义。

将UIF方法和IMM相结合,提出UIF-IMM算法.主要思想是使用IMM每一动作模式的估计进行数据融合,而不是将IMM的估计简单结合在一起.此外,该算法共享每个动作模式的模型似然函数,以提高多传感器系统中动作模式检测的性能.关于UIF-IMM算法的结构如图1所示,主要分为交互、滤波和融合3部分.

Ali Khalafi-Nezhad[5]等人以烟酸和甲胺为原料，在酸性条件下以三聚氰氯（(CNCl)3）为催化剂，可生成烟酰胺衍生物（见图2c）。

图3 以烟酸及其衍生物为原料通过酰氯缩合法生成烟酰胺及其衍生物

Miyazaki[8]等人以取代嘧啶甲酸为原料，在草酰氯催化作用下，以DMF为溶剂，反应生成嘧啶酰氯，然后再用三乙胺控制反应条件为碱性，与2-异丙基-3-吡啶甲胺反应生成嘧啶烟酰胺衍生物（见图3b）。

1.3 以3-氰基吡啶为原料合成 传统的方法是用强碱催化，水解3-氰基吡啶（烟腈），但是由于此方法需要使用大量强碱，容易对环境造成严重的污染，且废液的处理及回收还不完善，因此，肖志斌[12]等人以烟腈为原料，MnO2为催化剂，催化烟腈水解制得烟酰胺（见图5）。除了上述合成方法外，Chunhui Hu[13]等人还研究了利用微生物细胞催化水解烟腈生成烟酰胺。与化学合成方法不同的是，微生物催化具有许多优点：首先是反应条件温和、操作流程简单，其次是产物的质量高且无污染。

Lv Xian-Hai[10]等人以烟酸和胺为原料，吡啶（Py）作碱性溶剂，POCl3作酰化试剂，经乙醇重结晶后得到烟酰胺衍生物（见图3d）。

Furdas[4]等人以烟酸衍生物2-（苄基硫）烟酸和取代苯胺衍生物作为原料，双（2-氧-3-噁唑烷基）膦氯（BOP-Cl）为缩合剂，N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）为催化剂，DCM为溶剂制备烟酰胺衍生物（见图2b）。将粗产物水洗，以去除多余的催化剂，干燥后经乙酸乙酯与石油醚重结晶，得到的化合物产物较高。

图4 以3-甲基吡啶为原料合成烟酰胺

Ting-jian Zhang[9]等人以烟酸为原料，DMF为溶剂，在SOCl2的催化作用下合成盐酸酰氯，然后在三乙胺碱性条件下与氨基苯腈发生酰胺化反应，生成烟酰胺衍生物（见图3c）。

图5 以3-氰基吡啶为原料合成烟酰胺

1.4 以2-甲基-5-乙基吡啶为原料合成 K.V.V.Krishna Mohan[14]等人以2-甲基-5-乙基吡啶为原料，与具有氧化性的HNO3混合，控制反应所需的压力及温度，利用HNO3的强氧化性，使原料脱羧生成烟酸，然后将烟酸氨化即可得到烟酰胺（见图6）。该方法的优点是成本低、产品纯度高；缺点是HNO3对反应设备有较强的腐蚀作用，因此使用此方法进行生产会有一定的安全问题。

1.1.2 酰氯缩合法 俞雄飞[7]以5-卤代烟酸为原料，先用酰化试剂SOCl2进行酰氯化，生成5-氟烟酰胺或5-氯烟酰胺；再以四氢呋喃（THF）为介质，用NH3酰胺化，最终生成烟酰胺的衍生物（见图3a）。

图6 以2-甲基-5-乙基吡啶为原料合成烟酰胺

1.5 以喹啉为原料合成 还有一种方法是以喹啉为原料，用HNO3进行氧化后再加热脱羧生成烟酸，然后将烟酸氨化即可得到烟酰胺[15]（见图7）。但是该方法生产成本高，并且产物的收率较低，目前生产中很少使用该方法。

图7 以喹啉为原料合成烟酰胺

2 烟酰胺及其衍生物的应用

Thirunavukarasu[6]等人以6-氯烟酸和取代苯胺为原料，以O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸（TBTU）和三乙胺（TEA）为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂制备烟酰胺衍生物（见图2d），产物需经沉淀、过滤、干燥、柱层析进行纯化。

烟酰胺联合单硝酸异山梨酯治疗冠心病患者效果明显，可显著改善患者心脏射血功能，血管内皮功能，以及内皮型一氧化氮合酶、血管紧张素Ⅱ水平，安全性较高[16]。烟酰胺联合酒石酸美托洛尔治疗冠心病伴发心律失常的疗效显著，可有效改善患者心功能状况及心律失常的发作情况，不良反应发生率低，值得在临床中推广应用[18]。在维持性血液透析尿毒症患者中应用烟酰胺治疗，不仅能够降低患者血磷、血钙水平与钙磷乘积，还能促进炎性反应的减轻，并且安全性高[19]。在精液冷冻前加入烟酰胺腺嘌呤二核苷酸可对精子的活力、DNA和顶体酶活性起到很好的保护作用，且这一作用可以延续至精子复苏后，对于长时间冷冻保存的精子，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的保护作用更加显著[21]。人体昼夜节律受到烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的调控，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸表达减少可导致昼夜节律明显紊乱。补充烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的前体物质或者促进烟酰胺腺嘌呤二核苷酸生成在缓解昼夜节律紊乱的同时，还可以明显缓解衰老，防止神经退行性病变、糖尿病和肿瘤的发生[22]。

2.2 烟酰胺及其衍生物在化妆品中的应用 皮肤渗透实验结果表明，活性成分：苯乙基间苯二酚/烟酰胺/海茴香提取物共同经纳米载体包裹后具有良好的皮肤透过性及皮肤储留能力。细胞功效实验结果表明，与游离活性成分比较，苯乙基间苯二酚与烟酰胺、海茴香提取物共同作用可显著抑制酪氨酸酶活性，减少黑色素生成，降低活性氧水平。研究表明，苯乙基间苯二酚/烟酰胺/海茴香提取物作为新型美白功效原料具有良好的应用前景[17]。含乙醇酸、水杨酸、辛酰水杨酸和烟酰胺的外用配方对于改善轻、中度痤疮临床症状具有较好的有效性和安全性，减少皮损同时能减轻痤疮炎症后红斑和色素沉着并改善肤质和肤色[20]。烟酰胺与茶多酚复配具有更显著的抑制正常人皮肤黑色素细胞中黑色素生物合成及转移的作用[23]。

在新时期环境下，环艺设计中，不仅注重给予人美的艺术享受，同时还要求其具有良好的功能性和实用性，如果一味追求艺术美，而忽视功能性就会导致资源浪费，因此，在进行环境艺术的设计中，不仅要考虑对古典美的融入，给予人们身心和精神上的艺术享受，同时还要将审美性和功能性实现有效的结合。而在环艺设计中，设计师要对环境建设的便利性、环境土地合理性以及环境舒适度等进行充分的考虑，实现审美性和功能性的统一和协调，保证环艺设计兼具古典美和功能性特点。

师：狐狸是如何借老虎的威风把百兽吓跑了？让我们再次走进课文，读一读、找一找分别描写狐狸和老虎的句子，然后再议一议，读一读，演一演。

3 结论

烟酰胺及其衍生物具有广泛的药理活性和生物活性，在药物有机合成领域受到了广泛的关注。烟酰胺及其衍生物不仅具有多种药物作用，可以治疗口舌炎、冠心病，在日化方面还具有美白、抗炎等功效，具有十分广阔的发展前景。因此，探究更加安全高效且环保的合成方式、制备方法对烟酰胺及其衍生物在医药及日化产品中的应用具有重要的意义。