急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的药物治疗研究进展

2023-10-19韩瑞丽宋士更徐杰天津市泰达医院天津300457

首都食品与医药 2023年18期

韩瑞丽,宋士更,徐杰（天津市泰达医院,天津 300457）

急性肺损伤（acute lung injury，ALI）/急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）会严重威胁患者的生命安全，由于目前临床医学对于ALI/ARDS的发病机理尚未有完全清晰、明确的论断，而且也缺少特效疗法与特效药物，因此，ALI/ARDS的临床病死率极高，已经成为引起急危重症患者死亡的重要疾病。尽管在数十年的临床医学研究中，针对ALI/ARDS的临床治疗干预已经取得了显著成果，尤其在ALI/ARDS的发病机制、诊断检查、治疗手段等方面有了诸多新的进展，确立了以药物治疗以及机械通气等比较有效的治疗手段。但需要注意的是，当前针对ALI/ARDS尚无特效药及特效疗法，难以从根本上实现完全康复性治疗，这也是ALI/ARDS患者死亡率始终居高不下的主要原因。为此，近几年围绕如何通过药物治疗手段使ALI患者的病情得到有效改善，避免其在短时间内发展成为ARDS，已成为临床医学在药物治疗ALI/ARDS方面的重要研究内容。

1 急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）

ALI/ARDS的临床致病因素较多，简单来说，ALI是引起患者呼吸窘迫的前期阶段，而ARDS则是ALI病情快速发展的严重进展阶段，一旦ALI患者的病情发展至ARDS阶段，则患者在临床上便会出现严重低氧血症和呼吸极度困难窘迫等病症表现。从目前临床医学诊疗的实际情况来看，当ALI患者的致病因素越多，或者当前同时存在多个危险因素，如果危险因素得到有效控制的时间越晚，那么患者ALI进展成为ARDS的可能性也就越高。ALI/ARDS的临床死亡率极高，通常情况下，ALI/ARDS的死亡率会维持在25%-50%，随着病情的逐渐发展，药物治疗效果逐渐下降，患者的死亡率也会随之上升[1]。

ALI/ARDS的致病因素主要分为直接损伤和间接损伤两大类，前者主要集中在以下几个方面：比如，肺部严重感染、肺部挫伤、淹溺（羊水）误吸、误吸有毒有害气体、创伤（脂肪和羊水栓塞）等方面，而后者主要集中在：脓毒血症、感染性（出血性）休克、肺外创伤、中毒、急性胰腺炎、药物作用（药物过量）等多个方面。从当前临床医学上对ALI/ARDS的致病因素分析后可以发现，创伤、感染以及休克是引起ALI/ARDS的主要因素，可以占全部ALI/ARDS患者致病因素的近八成左右。比如，临床上的严重肝功异常、尿毒症、糖尿病酮中毒、急性胰腺炎等疾病都可能引起ALI/ARDS。

有大量临床医学研究表明，在ALI/ARDS致病因素的直接损伤方面，肺炎的致病概率相对更高，比如，病毒性肺炎、细菌性肺炎等都有可能引起患者出现ALI/ARDS。除此之外，淹溺（羊水）误吸、肺部挫伤也是引起ALI/ARDS的主要因素。而在间接因素方面，脓毒血症的致病因素相对更高。此外，海洛因等药物也有可能引起ALI/ARDS的发生。从整体上来看，脓毒血症与病毒（细菌）性肺炎是导致患者出现ALI/ARDS最为重要的因素，除了上述几点，糖尿病酮中毒、器官移植也有可能导致ALI/ARDS的发生，因此，应当对这部分患者提高临床治疗干预效果，预防ALI/ARDS的发生[2]。

2 急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的药物治疗研究

2.1 抗炎药物治疗在ALI/ARDS疾病的临床治疗中，最为基础且关键、有效的手段就是抗炎治疗，抑制ALI/ARDS患者肺部炎症反应，阻止ALI/ARDS患者肺部炎症细胞的释放，这样便能够起到消除炎症的治疗目标。目前在ALI/ARDS的临床抗炎药物治疗中，大多以糖皮质激素、他汀类药物、前列腺素E1以及酮康唑方面药物为主，不同类型的药物在抗炎方面有着不同的疗效，这就需要根据患者的病情以及药物耐受情况灵活进行选择[3]。

2.1.1 糖皮质激素肺部炎症是ALI/ARDS患者临床病症的重要表现之一，当ALI/ARDS患者的肺部组织出现炎症反应时，肺部炎症细胞会大量释放，破坏肺部组织细胞的平衡性与稳定性，如果大量肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，便有可能引起一系列不良反应。为了改善ALI/ARDS患者肺部炎症情况，抑制炎症细胞的释放，可以选择使用糖皮质激素类药物，不仅能修复受损的肺泡上皮细胞以及毛细血管内皮细胞，还能够减少细胞的损伤，避免肺部炎症反应进一步发展，减少ALI/ARDS患者肺部感染性休克等危险情况的发生概率[4]。

尽管糖皮质激素在治疗ALI/ARDS患者肺部炎症反应方面有理论性操作可能，但从临床治疗效果的反馈数据资料来看，治疗效果并未达到预期标准，而且此类药物还有可能受到患者其他基础性疾病的限制，比如，糖尿病、肺结核等，如果使用糖皮质激素，则存在加重患者原有疾病的可能性。此外，在ALI/ARDS疾病发展的哪个阶段、具体使用多少剂量的糖皮质激素以及用药疗程持续多久，目前临床医学上并未有具体定论。例如，有临床医学试验研究证明，对ALI/ARDS患者延长使用糖皮质激素，有可能提高ALI/ARDS患者生存概率，但也有部分数据证明，延长糖皮质激素的给药时间，并不能延长ALI/ARDS患者的生存时间，甚至有可能导致ALI/ARDS患者的病情加重。因此，在ALI/ARDS患者的临床抗炎治疗中，并不会大力推荐采用糖皮质激素抗炎治疗方案[5]。

2.1.2 他汀类药物从临床医学角度来看，他汀类药物不但具有降脂作用，而且在抗炎方面也有着突出疗效，因此，有很多ALI/ARDS临床治疗方案选择加入他汀类药物，这主要是为了发挥此类药物的抗炎、抗氧化、抑制细胞凋亡等作用，从而改善ALI/ARDS患者的肺部损伤情况，比如，肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞功能受损、肺水肿等。有临床医学试验研究表明，在对ALI/ARDS患者使用他汀类药物时，能够显著提高患者的存活率，但这种临床试验研究结果存疑，主要是有部分临床医学研究报道证明，他汀类药物在缩短ALI/ARDS患者机械通气时间方面并无明显作用，而且对于病情较为严重、年龄在70岁以上的ALI/ARDS患者群体来说，他汀类药物降低死亡率的临床数据仍然有待研究[6]。

2.2 抗氧化治疗在对ALI/ARDS患者进行临床治疗时，可以采用抗氧化治疗，能够有效抑制病情的持续发展，降低ALI/ARDS临床死亡率，比如，N-乙酰半胱氨酸、硫辛酸等药物均能够起到一定治疗效果。之所以需要对ALI/ARDS患者采取抗氧化治疗，主要是由于ALI/ARDS患者肺部出现损伤后，炎症反应会破坏肺部组织原有的代谢平衡关系，导致炎症反应的代谢能力明显提升，肺部抗氧化能力大幅降低，这也是引起ALI/ARDS患者肺部组织细胞受损的重要因素。为此，需要通过对患者进行抗氧化治疗，平衡肺部组织代谢关系，抑制炎症反应，提高ALI/ARDS患者的红细胞数量，增强肺部组织的抗氧化能力。这样便可以改善ALI/ARDS患者的临床不良症状，比如呼吸困难、低血氧等病症表现，从而促进受损的肺部组织功能恢复，降低ALI/ARDS患者的死亡率。有临床医学研究表明，大剂量氨溴索在治疗ALI/ARDS方面有一定疗效，能够对肺部组织细胞以及肺表面活性物质起到一定抗氧化作用。但这种临床试验结论尚无明确定论，相关临床医学试验研究数据仍然缺失[7]。

2.3 血管活性药物治疗在对ALI/ARDS患者给予血管活性药物治疗时，可以采用一氧化氮或者前列腺素E1等相关药物。一氧化氮能够增加ALI/ARDS患者的肺泡通气量以及肺部血流量，这对于缓解和治疗ALI/ARDS患者的临床病症有着积极作用，尤其可以改善ALI/ARDS患者存在的呼吸窘迫问题，但并未发现一氧化氮在降低ALI/ARDS患者临床死亡率方面有着积极作用。而且在采用一氧化氮治疗时，还需要避免患者出现一氧化氮中毒情况，预防ALI/ARDS患者出现高钙血红蛋白血症等不良反应。前列腺素E1在ALI/ARDS临床治疗中的应用，主要是为了发挥出其扩张支气管的作用，在此药物作用下可以改善ALI/ARDS患者的通气血流比值，这样便可以有效缓解ALI/ARDS患者的各项生命体征，尤其能够降低肺动脉高压[8]。此外，前列腺素E1的药物安全性相对较高，通常情况下，患者不会出现药物中毒。但由于目前临床医学上对于前列腺素E1的实际效果报告并不明确，也有很多研究报告证明，前列腺素E1在治疗ALI/ARDS方面并无确切的疗效[9]。

2.4 抗凝、纤溶药物治疗 ALI/ARDS患者在病情逐渐发展过程中，有可能出现凝血功能、纤溶系统功能异常情况，为此，必须采取积极有效的抗凝、纤溶治疗，促进ALI/ARDS患者的凝血、纤溶系统逐渐趋于平衡[10]。ALI/ARDS患者之所以需要接受抗凝、纤溶治疗，主要是由于在肺部炎症反应等不良反应的影响下，ALI/ARDS患者极易出现肺部血栓以及肺泡纤溶功能异常等现象，ALI/ARDS患者肺泡出现高凝情况是导致病情加重甚至出现死亡的重要诱因。目前有临床医学试验研究表明，对ALI/ARDS患者给予活化蛋白C进行治疗时，能够有效应对脓毒血症等严重病症，从而降低ALI/ARDS患者的脓毒血症及其相关疾病引起的临床死亡风险。而且在给予ALI/ARDS患者抗凝、纤溶药物治疗时，还可以起到一定的抗炎作用[11]。但目前抗凝、纤溶药物治疗ALI/ARDS的相关临床研究数据，并未证实可以明显降低ALI/ARDS患者的临床死亡率。此外，在对ALI/ARDS患者给予其他类型的抗凝、纤溶药物后，并未对提高患者康复率方面产生比较明显的积极作用[12]。

2.5 其他治疗方案在对ALI/ARDS患者进行临床药物治疗时，还可以选择采用液体管理治疗方式，尽管有临床医学试验研究数据表明，液体管理治疗方式具有一定疗效，比如，可以改善ALI/ARDS患者的血氧指数，缩短住院时间，但在实际临床应用过程中却存在诸多争议，具体疗效仍然需要进一步验证。而且对于患有低血压或者存在ALI/ARDS休克等病症问题的患者来说，液体管理的治疗方案并不适用。对于存在ALI/ARDS脓毒血症的患者，在ALI/ARDS的早期阶段给予液体管理治疗方案可以有效降低ALI/ARDS患者的临床死亡率[13]。

中医药领域对于ALI/ARDS的临床治疗也有着积极作用。从中医辨证角度来看，ALI/ARDS归属于“喘证”、“结胸”等证属。在采用中医药方案治疗时，可以考虑从治疗ALI/ARDS患者“正气不足、热毒内陷”等方面入手，利用具有清热解毒、活血化瘀功效的药物。积雪草苷、丹参酮ⅡA等药物对于抑制ALI/ARDS患者肺部炎症反应、修复受损的肺部肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞有着积极作用[14]。