卡尔法坦治疗新生儿呼吸窘迫综合征研究进展

蔡青（天津市静海区医院,天津 301600）

新生儿呼吸窘迫综合征（Neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）又称新生儿肺透明膜病。通常发生在妊娠≤32周出生的婴儿中，临床特征主要为出生后4-6小时内呼吸频率加快（通常≥60次/分钟），在没有辅助通气的情况下发生紫绀，吸气时胸骨、肋间隙和下肋骨出现膨胀，甚至会出现肺不张，导致胸片肺野出现网状颗粒的特征。该病发展迅速、病情凶险，与婴幼儿的高死亡率具有密切相关性[1]。相关研究[2-3]表明：新生儿呼吸窘迫综合征的主要原因是出生时婴儿肺不成熟，导致内源性肺表面活性物质不足或缺乏，肺表面活性物质在气泡和气泡膜（泡沫膜）形成过程中发挥生理作用，气泡膜调节末端肺单位表面的气体、液体和溶质平衡，并调节与传导气道的液体交换以及传导气道和肺毛细血管之间的间质液和气体转移[4-5]。当新生儿发生呼吸窘迫综合征时，由于内源性肺表面活性物质不足或缺乏造成肺气泡膜的调节功能失常，从而出现呼吸窘迫症状。在临床中主要通过机械通气、补充氧气和给予外源性表面活性剂（表面活性剂替代疗法）进行治疗[6]。卡尔法坦作为常用的外源性表面活性剂，多项研究已表明该药能显著改善新生儿呼吸窘迫症状。本文通过对近几年有关卡尔法坦治疗新生儿呼吸窘迫综合征的疗效及安全性进行综述，为今后卡尔法坦的进一步应用提供参考。

1 卡尔法坦的药理和药代动力学特征

目前可用的外源性表面活性剂数量有限，它们被归类为天然类（源自哺乳动物肺）和合成类两大类，天然表面活性剂含有SP-B和SP-C，而合成表面活性剂不含蛋白质[7]。卡尔法坦作为小牛肺表面活性剂提取物（CLSE），是一种天然表面活性剂，主要通过有机提取盐水灌洗液制备。研究[8]已表明，卡尔法坦可以改善或恢复肺功能、肺力学和气体交换，进入体内后可以迅速吸附到肺泡气-液界面并降低肺泡表面张力，防止蛋白质和液体渗漏到肺部，从而减轻肺水肿和减少中性粒细胞对肺泡巨噬细胞的趋化作用[9]。此外，有一些证据表明在动物模型中使用卡尔法坦可以提高生存率，在诱导表面活性剂缺乏的新生小鼠中[10-11]，卡尔法坦可迅速分布到肺部，并且在机械或高频喷射通气期间观察气管内药物的分布情况，结果显示，在给予单次气管内剂量卡尔法坦（100mg/kg）后20秒内气管内分布均匀，给药后30分钟，根据放射性计数评估，卡尔法坦在新生小鼠的双肺内分布相对对称，30%存在于中央肺区，40%存在于肺上叶，30%存在于下叶。在另一项研究[12]中，分析单剂量放射性标记的卡尔法坦（80mg/kg）在高氧诱导肺损伤的成年兔中的肺泡分布情况，结果显示，与在没有肺损伤的兔中观察到的分布情况相似，上述结果表明，卡尔法坦的药代动力学与高氧诱导肺损伤引起的肺泡巨噬细胞和肺泡II型细胞增多没有相关性。

2 卡尔法坦的临床疗效研究进展

天然表面活性剂通常比合成制剂更能降低新生儿呼吸窘迫综合征的发生率和严重程度[13-14]。根据对871名早产儿进行的随机比较临床试验的系统分析[15]，这些试验比较了天然外源性表面活性剂和合成外源性表面活性剂对新生儿呼吸窘迫综合征的预防或治疗作用，结果显示：与合成表面活性剂相比，使用天然表面活性剂后，氧气需求通常较低且减少得更快，并且这种差异在第一次给药后（≤72小时）就表现出来，并且持续时间较长。在该分析中还提示使用天然和合成表面活性剂时，患儿支气管肺发育不良、死亡率或早产儿视网膜病变的发生率并没有显著性差异（P＞0.05）。根据一项对新生儿呼吸窘迫综合征患儿进行的随机对照临床试验分析结果[16]显示：包括卡尔法坦在内的外源性表面活性剂对出生后72小时内新生儿呼吸窘迫综合征进行治疗，可显著改善新生儿肺的氧合作用和气体交换，与安慰剂或无表面活性剂相比，新生儿的死亡率显著降低。然而，还有研究[17]发现：卡尔法坦作为外源性表面活性剂并不能始终如一地降低支气管肺发育不良或动脉导管未闭的发生率，并且不会降低早产儿脑室内出血、坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病变、感染或神经发育异常的发生率。

在将卡尔法坦作为新生儿呼吸窘迫综合征的预防或治疗的临床试验中，主要疗效终点差异很大，这些终点包括预防试验中新生儿呼吸窘迫综合征的发生率，在所有试验中，使用卡尔法坦后，新生儿在出生后≥72小时其呼吸窘迫综合征的严重程度明显降低，死亡率和支气管肺发育不良发生率下降[18-19]。同样，还有学者[20]研究发现，预防组的所有婴儿在出生后（＜5分钟内）接受卡尔法坦预防性治疗，结果显示卡尔法坦的预防性应用比补救治疗更有效，特别是在≤29周胎龄的婴儿中效果更为显著。与预防性用药组相比，抢救治疗组患儿在出生后72小时或96小时内的FiO2和MAP值通常更低，预防性用药患儿的死亡率显著低于抢救治疗组（7%∶12%，P=0.004）。上述结果表明，卡尔法坦作为新生儿呼吸窘迫综合征的预防性用药更能降低患儿的死亡率和并发症的发生率。

3 卡尔法坦的安全性研究进展

有文献[21]报道：卡尔法坦表面活性剂替代疗法对大约20%-30%的婴儿无效。相关研究表明：卡尔法坦引起的不良反应为紫绀（65%）、呼吸道阻塞（39%）、心动过缓（34%）、表面活性剂反流到支气管内（21%），上述不良反应通常表现较为轻微，不会引起严重的并发症或导致死亡。近几年研究发现：卡尔法坦引起不良反应的发生与下列因素有关，包括动脉导管未闭、气压伤、肺不成熟、肺水肿、围产期窒息、感染（败血症或细菌性肺炎）、肺发育不全等[22]。其中许多不良反应可能与内源性蛋白酶具有相关性，内源性蛋白酶可穿过肺泡毛细血管膜并使表面活性剂的表面特性失活，这种渗漏可能发生在患有动脉导管未闭、气压伤、围产期窒息、肺不成熟或肺水肿的婴儿身上。此外，在患有细菌感染的婴儿中，表面活性剂功能可能会被细菌磷脂酶抑制。Gerdes JS[23]等人研究发现：外源性表面活性剂（天然或合成）已被证明可诱导早产儿抗体形成和/或T淋巴细胞增殖，并可能增加早产儿感染的风险。因此，有学者[24]指出，对于婴儿有致命的先天性异常，如先天性肺部或气道畸形、心脏病、先天性败血症和/或肺炎等情况时，为了药物使用的安全性，对上述新生儿建议不要应用卡尔法坦药物治疗。还有文献[25]报道：卡尔法坦内含有血小板活化因子（PAF），该因子为一种血管活性磷脂介质，如果浓度过高，则会导致接受这些药物的早产儿支气管收缩、肺血管阻力增加和肺水肿。因此，为了提高卡尔法坦临床应用的安全性，在使用该药物治疗时一定要严格按照剂量要求使用。

综上所述，卡尔法坦作为一种外源性表面活性剂，对新生儿呼吸窘迫综合征的预防或抢救治疗均有显著疗效，可有效降低患儿的死亡率和并发症发生率。该药物临床应用安全性较高，其主要不良反应为紫绀、呼吸道阻塞、心动过缓和表面活性剂反流到支气管内等，但症状较轻微，通常不需要特殊处理，但是，今后对于卡尔法坦治疗新生儿呼吸窘迫综合征的机制以及长期的安全性还需要前瞻性的多中心研究进一步探索。