经导管动脉化疗栓塞联合射频消融治疗肝细胞癌患者疗效研究*

武向慧,李龙虎,景斐华,武 鹏

原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)是全球五大常见的恶性肿瘤之一,是继肺癌之后第二大癌症死亡原因[1]。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的肿瘤,预后较差,5 a生存率约为23.9%[2]。手术切除、经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)和消融术常被用于治疗PLC患者。由于起病隐匿,HCC患者的临床症状出现较晚,患者就诊时多处于疾病晚期,失去了手术治疗的机会[3]。TACE能最大程度地提高肿瘤病灶的化疗药物浓度,有助于提高治疗效果[4,5]。根据巴塞罗那临床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)分期系统,TACE是中期HCC患者的一线治疗方法,包括较大或多结节性HCC、肝功能良好、出现血管侵犯或有肝外扩散迹象的患者。射频消融(radiofrequency ablation,RFA)是一种针对肿瘤进行热消融治疗的手术方法,曾被认为可以作为一线治疗替代手术切除治疗小肝癌。对于不可切除的中晚期肝癌,RFA则是可以用作控制肿瘤进展的姑息性治疗手段。通常,肿瘤细胞对热的耐受能力较正常细胞差,局部温度>50℃时肿瘤细胞即出现凝固性坏死,而温度>60℃时可引起细胞内细胞器和DNA等出现不可逆性变性。在进行RFA操作时,在超声等影像学技术引导下经皮穿刺肿瘤,将消融电极针插入病灶内部,发出高频射频波,将电极尖端的高频交流电射入周围组织,激发组织细胞发生高速离子振荡和摩擦,产生热能,在短时间内瘤体周围局部温度迅速达到90～120℃,从而使肿瘤细胞脱水而产生凝固性坏死。与此同时,肿瘤周围供血血管因高温也出现损伤,有利于切断癌灶血供,使得肿瘤坏死更为彻底, 并可降低肿瘤细胞转移的风险。自1996年开始,RFA就被应用于治疗HCC或肝转移性恶性肿瘤[6,7]。本研究观察了TACE联合RFA治疗HCC患者的疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2020年2月～2021年4月我院诊治的HCC患者60例,男36例,女24例;年龄为31～67岁,平均年龄为54±5岁。经超声、CT和MRI检查诊断,并经穿刺组织病理学检查证实为HCC。将患者分成两组,分别给予TACE或TACE联合RFA治疗。本研究经我院医学伦理委员会批准,患者及其家属签署知情同意书。

1.2 TACE治疗 穿刺右侧股动脉,置入5-F导管至腹腔动脉或肝总动脉、造影。用微导管选择性插入病灶供血动脉。在成功造影后,根据肿瘤大小,注入碘化油5～10 ml与盐酸阿霉素和表柔比星的混合乳剂。随后,注入可吸收明胶海绵颗粒至病灶供血动脉,直到供血动脉血流停滞。

1.3 RFA治疗 在接受TACE治疗后2周再施行RFA治疗。使用美国RITA 1500型RFA肿瘤治疗仪。在操作前,先行腹部超声或超声造影检查以明确肿瘤位置。在消融时,设置参数为发射频率400 kHz、功率250 w。患者取平卧位,全身麻醉,给予心电监护和血氧饱和度监测。在超声引导下选择消融穿刺点,明确进针的角度和深度。随后,经再次超声引导评估确定进针点。使用RITA多极射频消融电极针经皮穿刺至肿瘤边缘,依次展开射频电极。对于肿瘤直径<30 mm患者,予以单个位点消融,消融范围超出肿瘤边缘10 mm(距肝脏表面>10 mm);对于肿瘤直径在30～50 mm者,予以多点位重叠消融,设置2～3个位点;对于肿瘤直径>50 mm者,予以多位点重叠消融并尽可能使瘤体完全被消融。一次消融不超过5个点位,每个点位消融15 min。在满意消融瘤体后,退针,予以针道消融。术后2 h,经超声检查排除出血后转回普通病房。

1.4 疗效评价 在治疗后1个月,行超声造影或MRI检查,判断疗效。计算病灶最长径的总和,采用改良的实体瘤疗效评价标准(modified response evaluation criteria in solid tumors,mRECIST)评估[8]。完全缓解(complete response,CR)为动脉期无肿瘤病灶显示;部分缓解(partial response,PR)为肿瘤病灶减少30%以上;疾病进展(progression disease,PD)为肿瘤病灶增加20%以上或出现新病灶;疾病稳定(stable disease,SD)为除CR、PR和PD以外的情况。当病灶达到CR或PR的标准时,表示治疗有效,其余为治疗无效。治疗有效率=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%

2 结果

2.1 一般资料 20例接受TACE联合RFA治疗,另40例接受TACE治疗,两组基线性别、年龄(资料未列出)和肿瘤特征无统计学差异(P>0.05,表1)。

表1 两组基线一般资料比较

2.2 两组疗效比较 在接受治疗1个月后评估, TACE联合RFA治疗组有效率显著高于TACE治疗组(P<0.05,图1、表2)。

图1 肝细胞癌患者接受TACE治疗 男性,55岁A:DSA显示碘油和化疗药物被缓慢注入肿瘤病灶;B:TACE治疗后肿瘤内斑片状碘油沉积

2.4 两组术后并发症和预后情况 在TACE或联合RFA治疗后,出现胸腔积液2例,皮肤灼伤2例,术后疼痛3例,一过性血清转氨酶或胆红素轻度升高,均经对症处理后缓解或消失,未出现严重的并发症。截止随访至2022年5月,TACE联合RFA治疗组1 a生存率为70.0%(14/20),而TACE治疗组为40.0%(16/40),差异具有统计学意义(P<0.05)。大多患者死于肝功能衰竭。

2.3 两组血清肝功能指标和AFP水平变化比较 在治疗前,TACE联合RFA治疗组与TACE治疗组血清肝功能指标和AFP水平差异无统计学意义(P>0.05);在治疗后,TACE联合RFA治疗组血清AFP水平显著低于TACE治疗组(P<0.05,表3)。

表3 两组血清肝功能指标和AFP水平变化比较

表3 两组疗效(%)比较

3 讨论

除肝移植外,肝切除术是公认的最佳治疗HCC的方法。然而,由于HCC患者就诊时通常较晚,无法进行手术切除,因此局部消融越来越多地被用于治疗。许多研究表明,特别是小肝癌,局部消融治疗是最佳的治疗选择[8,9]。另外,局部消融联合TACE治疗的疗效是优于单纯TACE治疗的[10-12]。由于我们医院近年来才逐步开展RFA治疗,因此纳入样本量较小,所以本研究我们匹配了部分HCC患者接受TACE治疗。

AFP作为HCC常用的血清肿瘤标志物,对疾病进展和复发监测、治疗效果的判定具有重要价值。我们发现,虽然治疗前两组血清AFP水平无统计学差异,但在接受治疗后两组血清AFP水平均有所下降,而治疗后接受TACE联合RFA治疗组血清AFP水平显著低于TACE治疗组,提示治疗效果可能更好。

我们回顾性分析了TACE联合RFA组与TACE组在治疗后1个月进行超声造影或MRI影像学检查结果,以判断治疗的疗效。按照修订的实体瘤疗效判定标准,本研究TACE联合RFA治疗组有效率为75.0%,显著高于TACE治疗组的45.0%,差异具有统计学意义。该结果表明,与TACE治疗相比,TACE联合RFA治疗HCC患者更有效。这些结果可能归因于以下几个方面。首先,TACE治疗后肿瘤组织缺血、坏死、体积缩小,有助于RFA更彻底地损毁肿瘤组织;其次,施行TACE后肿瘤血供被阻断,由血液流动造成的热量散失减少,有助于射频电极迅速有效地升温,杀灭肿瘤细胞;其三,RFA能够有效弥补TACE后栓塞遗漏病灶,进一步减少肿瘤复发和转移;最后,RFA产生的高温能够增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[13-16]。由此可见,TACE联合RFA治疗不可手术切除的晚期HCC患者可以在一定程度上优势互补、取长补短,具有较好的临床效果。

RFA是利用电流对电极周围组织中的离子进行激发,进而周围迅速生成高温,到达杀灭肿瘤细胞的目的。有人采用RFA治疗HCC患者,发现在杀灭肿瘤细胞的同时还能破坏病灶周围的微小血管,形成隔离带,认为RFA是治疗HCC患者的一种有效方法[17]。不过,RFA常见的并发症主要包括皮肤灼伤、一过性肝功能损伤、低热和胸腔积液等。然而,对这些常见并发症进行积极处理后,一般不会引起严重的临床后果,因而该方法具有较高的安全性[17,18]。本研究中,TACE联合RFA治疗组与TACE治疗组相比,患者术后并发症并没有明显增多,并且在处理后患者症状能够得到有效改善,表明RFA与TACE联合应用并不会增加术后不良事件的发生。同时,本研究也发现,TACE联合RFA治疗组术后一年生存率显著高于TACE治疗组。除此以外,受RFA设备和参数的影响,使用不同的设备参数也可能会对患者的疗效和预后产生不同程度的影响[19,20]。但总体来说,采用TACE联合RFA治疗HCC患者的短期疗效更好。

虽然本研究发现采用TACE联合RFA治疗HCC患者较TACE治疗更有效,但研究本身具有一些局限性。首先,由于样本量较小,没有对HCC进行病理学类型分析,未来扩大样本量将有助于进一步分析采用TACE联合RFA治疗不同病理学类型的HCC患者的疗效;其次,本研究未对基础肝病,即肝硬化程度和病因进行分层分析,这些可能也影响对治疗效果的观察。

综上所述,与TACE治疗相比,采用TACE联合RFA治疗HCC患者的疗效可能更好,可有效降低血清AFP水平,间接反映疗效较好,而并未增加术后并发症的发生,1 a生存率显著提高,治疗HCC患者更显优势。因此,采用TACE联合RFA治疗有助于提高HCC患者的近期疗效,为可能的二期手术切除创造了条件。