补肾止衰方联合中药离子导入治疗卵巢储备功能减退的临床观察

王佳云,胡国华,陈 静,万怡婷,谷灿灿,张亚楠

(上海中医药大学附属市中医医院,上海 200071)

卵巢储备功能减退(diminished ovarian reserve,DOR)指卵巢内的可募集卵泡数量减少,卵泡发育障碍,与女性不孕率、流产率提高及辅助生殖技术的成功率下降相关[1]。DOR的患病率约为10%～35%,且呈逐年上升及年轻化趋势,严重影响女性生殖健康[2]。同时,长期不孕带来的家庭社会压力将直接影响女性的心理状态,使其产生焦虑、抑郁等负面情绪,极大影响个人的生活质量[3]。研究显示,中医药通过调节生殖内分泌激素、免疫系统、细胞凋亡及相关信号转导通路等环节来干预DOR,具有良好的临床效果[4]。胡国华教授临床经验丰富,且注重中医适宜技术在妇科临床工作中的推广运用,提出“调体、调经、调神”三调理论治疗DOR[5]。本研究观察了上海市名中医胡国华教授的临床验方补肾止衰方口服联合中药离子导入治疗DOR的效果,现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1病例选择标准

1.1.1诊断标准 DOR西医诊断标准参照《妇产科学》[6]和《卵巢储备功能减退临床诊治专家共识》[7]制定:①连续2次间隔4周以上的基础促卵泡生成素(FSH)≥10 IU/ L;②两侧卵巢窦卵泡计数(AFC)<5～7枚;③抗缪勒管激素(AMH)<1.1 ng/mL。肾虚证中医诊断标准参照《中医妇科学》[8]和《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]。主症:①月经先期指连续3个或3个以上月经周期提前7 d以上,月经量基本正常;②月经后期指连续3个或3个以上月经周期延后7 d以上,月经量基本正常;③月经过少指月经量明显少于平时正常经量的1/2,经期不足2 d,甚或点滴即净,月经周期基本正常。次症:腰膝酸软,胫酸膝软或足跟痛,头晕耳鸣或耳聋,神疲肢倦,面色晦暗,小便清长,畏寒肢冷,口干失眠,五心烦热,性欲减退。舌脉:舌淡黯或淡红,苔薄白或红少苔,两尺脉沉弱或细数。具备主症①③或②③,次症2项及以上,结合舌脉即可辨证为肾虚证。

1.1.2纳入标准 ①18岁<年龄<40岁;②符合DOR诊断标准;③符合肾虚证中医诊断标准;④自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.1.3排除标准 ①遗传因素或者染色体因素、医源性因素(生殖系统手术、放化疗)引起的DOR者;②患有多囊卵巢综合征、高泌乳素血症等引起闭经者;③近3个月内接受其他药物或非药物治疗者(如激素类药物、针灸、辅酶Q10、脱氢表雄酮、维生素E等);④伴严重的心、肝、脑、肾等内科疾病者;⑤对本试验相关药物过敏者。

1.1.4脱落和剔除标准 ①患者中途自主要求退出本研究;②病例失访;③治疗期间妊娠者;④治疗期间不能遵循医嘱要求用药,患者不配合导致资料不完善无法判定疗效者。

1.2一般资料 选择2020年10月—2022年3月上海中医药大学附属市中医医院妇科门诊就诊的肾虚证DOR患者共90例,采用随机数字表法将患者分为治疗组和对照组,每组各45例。本研究经上海中医药大学附属市中医医院伦理委员会审查通过(2021SHL-KY-07-01)。

1.3治疗方案

1.3.1对照组 采用上海市名中医胡国华教授的临床验方补肾止衰方治疗。药物组成:生熟地各12 g,黄芪18 g,党参15 g,女贞子12 g,桑椹子12 g,菟丝子18 g,巴戟天9 g,肉苁蓉9 g,紫丹参18 g,鸡血藤18 g,灵芝18 g。上述药物均由上海市中医医院草药房供应,每日1剂,水煎400 mL,早晚饭后温服。4周为1个疗程,连续治疗3个疗程(12周)。

1.3.2治疗组 在对照组治疗基础上予以中药离子导入治疗。将补肾止衰方中的药物研磨成粉,用姜汁调成水糊状,均匀涂抹在单层纱布上,要求直径6～7 cm、厚约0.5 cm,外敷于肾俞、命门、八髎、中极、关元、归来、子宫、双侧三阴交穴,将中医定向透药治疗仪(威诺敦WND-ZZ-ZTD, 桂食药监械生产许20140014号)电极片放置在相应穴位并用松紧带固定,选择合适的温度及电流强度,同时予以红外线灯照射神阙穴,每周治疗3次,每次30 min。4周为1个疗程,连续治疗3个疗程(12周)。

1.4观察指标 ①卵巢功能:治疗前后于月经第2～5天采血检测血清FSH、促黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、FSH/LH、AMH水平。②月经情况:比较2组患者治疗前后月经周期、经期经量、月经血质情况。月经周期按正常(28±7)d、月经错后7～14 d或提前7～10 d、月经错后14～21 d或提前10～15 d、月经错后>21 d或提前15 d分为4个等级,经期经量按正常、经期<3 d经量<正常1/3量、经期<2 d经量<正常1/2量、经期<1 d经量点滴即净分为4个等级,月经血质按正常、经行不畅经色暗红、经色紫黯夹少许血块、经色黯黑夹大量血块分为4个等级,各计以0,2,4,6分。③中医证候评分:比较2组患者治疗前后神疲乏力、腰膝酸软、头晕耳鸣、寐浅多梦、夜尿频多、大便溏薄、畏寒肢冷、性欲减退、阴部干涩、五心烦热、潮热汗出11项评分及总积分,按无、偶发、经常、严重分为4个等级,各计以0,2,4,6分。④情志状况:2组患者均于治疗前后填写汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD),比较2组患者的HAMA评分和HAMD评分。⑤临床疗效:参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]相关疗效评定标准评估临床疗效,疗效指数=(治疗前中医证候积分-治疗后中医证候积分)/治疗前中医证候积分×100%。痊愈:各项症状基本恢复正常,血清激素水平恢复正常范围,疗效指数≥95%;显效:各项症状显著改善,血清激素水平明显改善,70%≤疗效指数<95%;有效:各项症状有所改善,血清激素水平较治疗前改善,30%≤疗效指数<70%;无效:各项症状无明显改善或加重,血清激素水平无变化甚至更异常,疗效指数<30%。

2 结 果

2.1基线资料比较 本研究对照组和治疗组各45例患者均完成研究。治疗组年龄28～39(33.5±3.2)岁;病程(21.60±10.26)个月(最短4个月,最长3年9个月)。对照组年龄27～39(34.1±3.3)岁;病程(20.94±11.40)个月(最短3个月,最长4年5个月)。2组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05),具有可比性。

2.2激素水平比较 治疗前,2组患者血清FSH、LH、FSH/LH、E2、AMH水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后,2组患者FSH、LH、FSH/LH水平均较治疗前明显下降,AMH、E2水平均较治疗前明显上升,差异均有统计学意义(P均<0.05),但治疗后2组间各血清性激素指标水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 2组肾虚证卵巢储备功能减退患者治疗前后血清性激素水平比较

2.3月经情况比较 治疗前,2组患者月经周期、经期经量、月经血质评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后,2组患者各项评分均较治疗前明显降低(P均<0.05),且治疗组经期经量、月经血质评分明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组肾虚证卵巢储备功能减退患者治疗前后月经情况比较[M(Q1,Q3),分]

2.4中医证候积分比较 治疗前,2组患者中医证候各项评分及总积分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后,2组患者各项评分及总积分均较治疗前明显降低(P均<0.05),且治疗组神疲乏力、腰膝酸软、寐浅多梦、大便溏薄、畏寒肢冷、五心烦热、潮热汗出评分及总积分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 组肾虚证卵巢储备功能减退患者治疗前后中医证候积分比较[M(Q1,Q3),分]

2.5情志量表评分比较 治疗前,2组患者HAMA评分、HAMD评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后,2组患者HAMA评分、HAMD评分均较治疗前明显降低(P均<0.05),且治疗组HAMA评分明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组肾虚证卵巢储备功能减退患者治疗前后HAMA评分、HAMD评分比较分)

2.6临床疗效比较 治疗组愈显率为93.3%(42/45),对照组为77.8%(35/45),治疗组疗效明显优于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组肾虚证卵巢储备功能减退患者治疗12周后临床疗效比较 例(%)

3 讨 论

DOR是育龄期女性的常见病,严重影响女性的身心健康。现代医学研究尚未明确DOR的病因机制,可能与年龄、基因染色体异常、自身免疫因素、蛋白质代谢失调、卵巢微环境炎性改变、社会心理因素等有关[10]。治疗上,主要采取激素替代、促排卵及体外受精-胚胎移植、体外卵巢激活技术、骨髓干细胞输注等疗法,但疗效有限且存在较大不良反应,患者依从性欠佳[11]。

中医并无DOR相关记载,根据临床表现可归于“年未老经先断”“血枯”“不孕”等范畴。肾藏精、主生殖,为先天之本,肾气旺盛则女子生长发育、月经、孕育之生理正常。若肾阴匮乏,精不化血,经水化源亏乏而致经少、经迟甚则经闭;若肾阳不足,胞宫失于温养,导致卵泡发育不良,或阳气不足,鼓动无力致排卵障碍,影响受孕。《血证论》曰:“人之初胎,以先天生后天;人之既生,以后天生先天。”[12]汪绮石《理虚元鉴》曰:“脾为百骸之母。”脾胃同居中焦,一运一纳,化生精气。精血同源,故脾胃为妇人经、孕、乳之本。若脾胃精气充盛,血海盈满,月事时下,可受精成孕;若脾失健运,一则气血匮乏,冲任失养,二则水液输布失常,湿聚成痰,痰湿壅阻胞宫,都可致月经后期、月经过少、闭经等。现代社会女性面对各种压力,极易因情志不遂致机体失调而出现各种妇科疾病。清·陈修园《女科要旨·种子》曰:“妇人之病,多起于郁。”明·张景岳《景岳全书·妇人规》曰:“产育由于气血,气血由于情怀,情怀不畅则冲任不充,冲任不充则胎孕不受。”精神因素多与心、肝密切相关,在妇科更多责之于肝。肝肾同源,肝主藏血,司血海与冲脉相通。肝又主疏泄,体阴而用阳,喜条达而恶抑郁。如肾气通盛,肝气调达,冲任通盛,则经候如期;如肝郁失疏,气机壅遏,冲任受阻,可致经水不畅。故胡教授认为,DOR的病机以肾虚为根本,关键在冲任气血,累及肾、肝、脾三脏。

对DOR的治疗上,胡国华教授提出“调体、调经、调神”三调论治。调体,体即体质,体质相对于邪气,即人之正气、抵抗力。清·薛生白曰“拙见论病先究体质”,国医大师朱南孙教授也提出“妇人不孕先辨虚实”,虚实就指体质。胡教授认为妇科诸病的发生、发展及转归,医师临证立法处方均与病患体质密切相关,而调体多从脾肾入手,如妇科肾虚者可予左归丸、右归丸、一贯煎等;气血虚弱则选参芪四物、十全大补汤、归脾丸之类;脾胃虚弱则多以香砂四君、补中益气等方打底,再结合体内停留的实邪如湿、痰、瘀、浊,分别予健脾祛湿、化痰、化瘀、降浊之药,补虚泻实使人之体质恢复平衡。调经,即调月经。月经是女性特有的生理现象,正常有排卵的月经是女性健康的标志。宋·陈自明云“凡医妇人,先须调经”。DOR患者多表现为月经量少、周期紊乱,胡教授推崇北京钱伯煊教授提出的调经六法,即温经、清经、调经、通经、益经、摄经[13]。温经常选金匮大温经汤、艾附暖宫丸、少腹逐瘀汤等;清经用芩连四物汤、良方固经丸等;调经首选逍遥散;通经用桃红四物汤、血府逐瘀汤、朱氏加味没竭汤等;益经多用参芪四物汤、八珍汤、青主调肝汤等;摄经常用固本止崩汤、归脾汤等,若虚实寒热夹杂则用朱氏经验方将军斩关汤。调神,即调情志。DOR患者多年不孕多伴有巨大心理压力,易出现焦虑、失眠等问题。胡老师继承朱南孙教授调肝怡情经验,调神重在宁心安神,疏肝解郁,耐心开导,改善情绪,常用调神解郁方,如百合地黄汤、甘麦大枣汤、黄连阿胶鸡子黄汤、交泰丸、酸枣仁汤、逍遥丸等,旨在调畅气机、平衡寒热、燮理阴阳、以平为期。

补肾止衰方为胡国华教授治疗DOR多年得出的临床验效方,方中熟地滋肾填精,黄芪、党参益气健脾,补后天以充养先天,此共为君药;巴戟天、肉苁蓉温通肾阳,配以女贞子、菟丝子、桑椹平补肝肾,合为臣药;丹参、鸡血藤活血调肝、疏冲调经,灵芝养心宁神,生地滋阴凉血,共为佐药。全方滋而不腻,补而不滞,滋肾养肝健脾,气血并调通冲任,月事方以时下。现代药理研究证实,生熟地水煎剂能提高免疫低下小鼠的血清白细胞介素1α水平,调节内分泌、保护卵巢组织形态[14]。黄芪多糖和党参多糖可降低衰老小鼠模型的超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶含量,提高丙二醛含量,发挥抗氧化抗衰老作用[15-16]。女贞子、菟丝子、桑椹子的主要成分黄酮类、多糖类能显著改善卵巢早衰大鼠血清激素水平,促进卵泡产生生长[17-18]。巴戟天提取物通过抗氧化机制参与调节生殖功能,并对精子运动能力具有保护作用[19]。肉苁蓉提取物可增加衰老加速小鼠模型的外周初始T细胞、自然杀伤细胞,减少记忆T细胞,逆转和年龄相关的免疫衰老[20]。丹参、鸡血藤活血通经,具有调控局部微循环、抗炎、抗氧化、免疫调节的作用[21-22]。

中药离子导入集穴位敷贴、电疗之优势,一方面将中药敷贴于相应穴位,使药物直接透皮吸收,另一方面利用直流电将药物离子渗透入腧穴,通过经络传导,同时热疗能进一步加速药物吸收,具有培补正气、活血通络等作用,常用于妇科疾病的治疗。本研究主要选取下腹部(中极、关元、归来、子宫)、腰骶部(八髎、肾俞、命门)及双侧三阴交穴。中极功通冲任、主补阴中之气,而三阴交聚足三阴之经气,两穴合用取阴中求阳之意。关元当人身上下四旁之处,为先天之气海,合肾俞、命门峻补肾中元阴元阳。八髎主调理下焦、强腰通络,膀胱经地部经水经次髎穴流入体内;归来主气化胃经地部经水;子宫为经外奇穴,善调经顺气理任冲,这些穴位均具有调畅冲任气血运行的功效。

本研究结果显示,补肾止衰方口服联合中药离子导入疗法与单用补肾止衰方治疗均能有效改善肾虚证DOR患者月经情况和临床症状,缓解焦虑抑郁情绪,使FSH、LH、FSH/E2水平下降和AMH、E2水平升高。与单纯口服补肾止衰方组相比,中药离子导入联合补肾止衰方口服的临床疗效更突出,总愈显率为93.33%,且患者经期经量、月经血质、部分中医证候、焦虑情绪的改善情况更明显,但2组治疗后的血清激素水平比较差异无统计学意义。

综上所述,补肾止衰方联合中药离子导入治疗肾虚证DOR患者疗效确切,可有效缓解患者月经情况、中医证候,调节血清性激素水平,改善卵巢功能,提高生活质量。但由于本研究样本量相对较小及时间限制,未进行后续随访观察,研究结论可能存在偏倚,且未明确补肾止衰方的可能作用机制,故有待后续进一步开展大样本、随机、双盲的临床试验及相关动物实验加以完善验证。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。