当归补血汤合二妙散联合普瑞巴林治疗糖尿病周围神经痛疗效及对血清 IL-6、TNF-α 水平的影响

耿海涛,张 杨,苏启超

(1. 秦皇岛市第三医院,河北 秦皇岛 066000;2. 秦皇岛军工医院,河北 秦皇岛 066000)

糖尿病周围神经病变(DPN)是一种常见的神经系统并发症,病变部位包括中枢神经及周围神经,后者尤为常见。其中肢体末端感觉神经病变是周围神经病变中最常见的类型,约占所有糖尿病神经病变一半以上[1-2]。糖尿病周围神经痛是DPN的常见表现类型,其发病与神经细胞离子通道的变化、中枢神经系统及胶质细胞在疼痛传递信号中的作用、炎症反应等密切相关[3]。糖尿病周围神经痛的临床特点主要表现为自发性疼痛、触诱发痛、痛觉过敏等,会导致失眠、体重减轻、足溃疡,严重者甚至需要截肢。目前西医对糖尿病周围神经痛无确切有效治疗方法,主要采用普瑞巴林、加巴喷丁、度洛西汀等减轻疼痛[4-5]。近年来,中医药对糖尿病周围神经痛的治疗有了较大的进展,有望成为西医药治疗的补充。本研究观察比较了普瑞巴林与联合当归补血汤合二妙散治疗糖尿病周围神经痛患者的疗效差异及对相关炎症因子的影响,以期为该病的治疗提供新的方法,现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①符合《中国 2 型糖尿病防治指南》[6]中糖尿病周围神经痛诊断标准,下肢或上肢末端出现自发性疼痛及痛觉过敏、触发疼痛等,且为中度以上疼痛 (VAS评分>4 分)[7],周围感觉及运动神经传导速度减慢;②中医辨证参考《中医病证诊断疗效标准》[8],属于气虚血亏兼湿热;③患者对研究方案知情并自愿接受签署知情同意书。

1.2排除标准 ①伴严重高血压、心脑血管疾病、肝肾疾病、血液系统疾病者;②符合糖尿病周围神经痛的临床诊断,但伴其他糖尿病并发症者;③恶性肿瘤、妊娠及哺乳期者;④对治疗药物成分过敏者;⑤因其他疾病导致的神经疼痛者;⑥伴精神疾病、认知功能障碍等不能描述疼痛情况者。

1.3一般资料 以2018年12月—2021年1月在秦皇岛市第三医院神经内科及内分泌科门诊确诊为糖尿病周围神经痛的80例患者为研究对象,按照交替分组法随机分为2组,每组40例。对照组中男20例,女20例;年龄43～70(45.7±5.2) 岁;病程11～14(9.8±3.1)个月;疼痛VAS评分(6.98±0.86)分。研究组中男19例,女21例;年龄42～69(44.2±6.4)岁;病程12～15(9.6±3.4)个月;疼痛VAS评分(7.03±0.81)分。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理学要求,且经秦皇岛市第三医院伦理委员会审核通过(秦三院科2021-15)。

1.4治疗方法 对照组:盐酸二甲双胍缓释片(北京万辉双鹤药业有限责任公司,国药准字H20041986,规格:0.5 g/片)口服,1片/次,2次/d,根据患者血糖水平调整药量或加用基础胰岛素控制血糖平稳;普瑞巴林胶囊(华润双鹤药业股份有限公司,国药准字H20203550,规格:75 mg/粒)口服,1粒/次,2次/d。研究组:西医治疗同对照组,同时给予当归补血汤合二妙散水煎服,组方:黄芪30 g、当归6 g、黄柏15 g、苍术15 g,方药由秦皇岛市第三医院中药房代煎,每日1剂,早晚分服。2组均连续治疗12周。

1.5观察指标 ①记录2组患者治疗前后中医证候积分,评分标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9],各项评分范围0～3分,分数越高提示症状越重。②分别于治疗前后使用VAS评分对2组患者进行疼痛程度评估,0分无痛,1～3分轻微疼痛,4～6分中度疼痛,7～10分重度疼痛。③分别于治疗前后对2组患者进行肌电图检测,记录下肢腓总神经、胫神经传导速度。④分别于治疗前后采集2组患者静脉血,检测血清中TNF-α、IL-6水平。⑤根据疼痛VAS评分和中医证候积分评定2组治疗效果。显效:临床症状明显改善,证候积分减少>70%,VAS评分下降>50%;有效:临床症状有好转,证候积分减少≥30%～70%,VAS评分下降>25%～50%:无效:临床症状无明显改善,VAS评分下降≤25%;恶化:临床症状较治疗前加重,VAS评分较治疗前上升。⑥监测患者血常规和肝肾功能,记录不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组中医证候积分比较 治疗后,2组患者中医证候积分均较治疗前明显降低,且研究组明显低于对照组,差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 2组糖尿病周围神经痛患者中医证候积分比较分)

2.22组VAS评分比较 治疗1周、6周、12周后,研究组患者VAS评分均明显低于同期对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组糖尿病周围神经痛患者VAS评分比较分)

2.32组周围神经传导速度比较 治疗后,2组患者腓总神经、胫神经的运动神经和感觉神经传导速度均较治疗前明显加快,且研究组均明显快于对照组,差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

表3 2组糖尿病周围神经痛患者周围神经传导速度比较

2.42组血清炎症因子指标水平比较 治疗后,2组血清TNF-α、IL-6水平均较治疗前显著降低,且研究组显著低于对照组,差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表4。

表4 2组糖尿病周围神经痛患者血清TNF-α、IL-6 水平比较

2.52组临床疗效比较 研究组临床总有效率明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组糖尿病周围神经痛患者治疗12周后临床疗效比较 例(%)

2.62组治疗安全性比较 在治疗期间,2组血常规和肝肾功能均无异常,均未出现与药物有关的不良反应。

3 讨 论

糖尿病周围神经痛是糖尿病患者常见的并发症,多因长期高血糖引发氧化应激、免疫炎症反应,激活与疼痛有关的多种信号通路,释放大量炎性因子,引起神经系统损伤导致,脊髓后根神经节感觉神经元离子通道活动改变在其发生发过程中起重要作用[10-11]。患者疼痛以肢体末端对称性发作、夜间加重为典型特点,严重者甚至会出现末端肌力减退、肌肉萎缩等,给患者躯体、心理造成双重伤害[12]。目前,糖尿病周围神经痛并无特效药,以缓解患者疼痛、防止神经病变恶化为主。普瑞巴林作为一种新型钙离子通道调节剂,能有效阻断电压依赖性钙通道,使神经递质释放减少,抑制神经元过度兴奋,临床上常用来缓解神经疼痛[1],但效果仍有限。

糖尿病周围神经痛的病机是消渴日久,阳气悍而燥热郁甚,内热伤阴,气阴耗损则致气血运行不畅,湿浊内蕴,日久气虚血瘀,经络痹痛[13-14]。该病属中医学“痹证”“血痹”范畴。“血痹”病名出自《灵枢·九针论》,是指邪入血分而成的痹证。多由气血虚弱,当风睡卧,或因劳汗出,风邪乘虚侵入,使血气闭阻不通所致。《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》记载:“问曰:血痹病从何得之? 答曰:夫尊荣人,骨弱肌肤盛,重因疲劳汗出,卧不时动摇,加被微风,遂得之。”故该病治疗当以和血益气、通络止痛为主[15]。本课题组前期研究发现当归补血汤合二妙散可抑制气血亏虚兼湿热糖尿病足患者机体炎症反应,改善血液循环,促进溃疡愈合[16],据此推测二方联合应用也可能用于糖尿病周围神经痛患者的治疗。当归补血汤方中黄芪重用,意在补气升阳、益卫固表、脱毒生肌;当归活血、补血,调经止痛。二妙散中黄柏清热燥湿、泻火除蒸,苍术健脾燥湿。单味药有效成分的现代研究表明,黄芪具有降糖、增强机体免疫力等作用[17];当归有效成分可抗炎、抗氧化、镇痛等[18];黄柏中有效成分小檗碱、槲皮素、β-谷甾醇、异山梨胺可通过肿瘤坏死因子(TNF)信号通路、Toll样受体信号通路等条途径发挥抗炎作用[19],黄柏中的黄柏多糖具有抗氧化活性[20];苍术有降血糖、抗菌抗炎、保护神经系统的作用[21-22]。本研究结果显示,治疗后研究组疼痛、周围神经传导速度较对照组改善明显,总有效率更高。提示在临床常规西药治疗基础上,联合当归补血汤合二妙散能更充分地发挥中西医协同作用,可明显减轻糖尿病周围神经痛患者疼痛,具有保护神经、延缓神经病变进展作用。

目前研究发现,在糖尿病神经病理性疼痛的发生发展过程中,免疫炎症反应起主要作用,血清炎性因子IL-6、TNF-α均是危险因素,可较好的预测判断2型糖尿病周围神经病变发生[23]。TNF-α参与施万细胞的凋亡,施万细胞功能减弱,神经营养物质分泌不足,导致突触死亡,加剧神经性病变[24]。另外血清中IL-6、TNF-α水平增高,可增强兴奋性突触传递,减弱抑制性突触传递过程,导致中枢敏化,从而引起神经性疼痛加剧[25]。本研究结果显示,治疗后研究组血清IL-6、TNF-α水平明显低于对照组,提示当归补血汤合二妙散联合普瑞巴林治疗糖尿病周围神经痛可明显降低血清炎性因子水平,减轻炎症反应,从而减轻疼痛。

综上所述,当归补血汤合二妙散能够显著减轻糖尿病周围神经痛患者疼痛,加快神经传导速度,分析降低血清炎性因子水平、抑制炎性损伤可能是联合治疗发挥更好神经保护作用的靶点。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。