柴龙解郁丹治疗肝郁气结型慢性失眠临床研究

乔本玉,赵树琴,卞光美,李 鑫,杨博峰,卞光荣

(南京中医药大学连云港附属医院,江苏 连云港 222004)

慢性失眠是临床最常见的睡眠障碍,病程持续时间超过3个月[1]。长期的失眠会给患者的工作和生活带来不良影响,易伴发焦虑和抑郁等精神疾患,使人易疲乏、精力不能集中、情绪低落、记忆力下降、身体异常不适,学习工作效率下降。临床上西医常采用苯二氮类药物改善失眠,虽可取得一定的效果,但服药后常出现“宿醉”现象,服药后往往仍不能有效的集中精力于工作学习,长期服用易成瘾,毒副作用大。中医药物治疗无毒副作用,可取得与西医药物相似的疗效,且服药后无次日昏沉乏力感,故而中医中药在治疗失眠方面拥有较大的优势。丰广魁教授前期研究课题显示,柴龙解郁丹能降低大鼠海马单胺类神经递质[5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)]含量而发挥抗焦虑作用[2]。柴龙解郁丹对广泛性焦虑症(肝郁气结证)患者焦虑症状和中医证候也疗效确切[3]。鉴于肝郁气结型慢性失眠和焦虑症有相同中医病机,西医病理机制上相互关联,故课题组将柴龙解郁丹应用于肝郁气结型慢性失眠患者,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医慢性失眠诊断标准[1]①出现睡眠异常症状病程≥3个月,每周出现3次或以上;②≥30 min的入睡潜伏期;③睡眠总时间<6.5 h,伴早醒、易醒(每夜2次及以上的觉醒次数)及睡眠质量下降;④常伴随情绪低落或激惹、认知功能下降、疲劳乏力、日间思睡、自觉身体不适等日间症状。

1.1.2肝郁气结证中医辨证标准 依据《中药新药临床研究指导原则》[4]制定。主症:寐差、入睡困难,多梦,易醒或早醒,神疲困倦;次症:头晕头痛,情绪低落或急躁易怒喜太息,心悸健忘,胸胁满闷,月经不调,周身窜痛不适、时发时止,痛经,咽喉部异物感;舌脉:舌淡苔薄白或腻,脉弦。所有病症中主症是必备条件,符合1项或以上次症再结合舌脉可纳入诊断。

1.2纳入标准 ①符合上述诊断标准者;②年龄18～80岁;③对本研究内容知情了解,愿意参加本研究,能够配合治疗,签署知情同意书。

1.3排除标准 ①不宁腿综合征、环境性睡眠困难等原因所致睡眠障碍者;②由精神障碍、躯体疾病所致失眠者;③药物滥用所致失眠者。

1.4一般资料 选取2021年3月—2022年8月在南京中医药大学连云港市附属医院脑病科门诊连续就诊的肝郁气结型慢性失眠患者60例,采取区组随机化方法,按照1∶1比例分为治疗组与对照组。对照组中女17例,男13例;年龄31～75[57(43.75,67.25)]岁;病程3～142[71.5(19.75,96.00)]个月。治疗组中女18例,男12例;年龄30～71[54.5(39.50,65.25)]岁;病程6～133[69.5(39.50,102.75)]个月。2组患者性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。本研究在南京中医药大学连云港附属医院医学伦理学会的指导下进行[2021-伦理审查(KY)-15]。

1.5治疗方法 对照组给予艾司唑仑(华中药业有限公司,国药准字H442021522,规格:1 mg×20片)治疗,每晚睡前1 h口服1 mg,考虑艾司唑仑临床上对机体不同程度的不良反应,遂嘱每周前5 d服药,停用2 d后继续服用,服药时间4周。治疗组在艾司唑仑治疗的基础上加用柴龙解郁丹(为本院自制药物,取珍珠母、柴胡、生姜、炙甘草、牡蛎、黄芩、龙骨、大枣加水煎煮2次,第1次2h,第2次1 h,合并滤液,浓缩至适量。党参、法半夏粉碎成细粉,与上述浓缩液混合制丸,干燥分装,即得。批号:苏药制字Z04000043,规格:60 g/瓶),每次6 g,每天3次,连续服4周。

1.6观察指标 ①匹兹堡睡眠质量指数(PSQI),总分为21分,得分越高反映睡眠质量越差,治疗前、治疗第14天及第28天各评估1次。②中医症状分级量化评分:依据《中药新药临床研究指导原则》[4]中医辨证标准制定,包括主症之寐差(0～3分)、入睡困难(程度0～3分,频度0～3分)、易醒或早醒(0～3分)、多梦(0～3分)、神疲困倦(0～3分)及次症8项之情绪低落或急躁易怒喜太息(0～1分)、周身窜痛不适(0～1分)、头晕头痛(0～1分)、胸胁满闷(0～1分)、心悸健忘(0～1分)、咽喉部异物感(0～1分)、月经不调(0～1分)、痛经(0～1分),共13项作为评分指标。治疗前、治疗第14天及第28天各评估1次。③临床疗效:治疗第28天评定2组疗效,评定标准参照《中医病证诊断疗效标准》[5]制定。治愈:睡眠深沉,有6 h以上的实际夜间睡眠时间,醒后有精力;显效:睡眠深度增加,在此前基础上增加了3 h以上的睡眠时间;有效:症状减轻,与前相比增加的睡眠时间在3 h以内;无效:睡眠症状较前加重或未见明显改善。总有效=治愈+显效+有效。④安全性:分别于治疗前及治疗第28天检测血常规、尿常规、粪便分析、肝功能、肾功能及心电图各1次,记录治疗过程中不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组患者治疗前后PSQI评分比较 2组治疗前PSQI评分比较差异无统计学意义(P>0.05);2组治疗第14天、第28天PSQI评分均较治疗前明显下降(P均<0.05),且治疗第28天PSQI评分与治疗第14天相比下降更显著(P均<0.05);治疗组治疗第14天和治疗第28天PSQI评分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组肝郁气结型慢性失眠患者治疗前后PSQI评分比较

2.22组患者中医症状分级量化评分比较 2组治疗前中医症状分级量化评分相比差异无统计学意义(P>0.05);2组治疗第14天和治疗第28天中医症状分级量化评分均较治疗前明显下降(P均<0.05),2组治疗第28天中医症状分级量化评分较治疗第14天下降更显著(P均<0.05);治疗组治疗第14天和治疗第28天中医症状分级量化评分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组肝郁气结型慢性失眠患者治疗前后中医证候分级量化评分比较分)

2.32组患者临床疗效比较 治疗组总有效率为96.7%,较对照组的73.3%高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组肝郁气结型慢性失眠患者治疗第28天临床疗效比较 例(%)

2.42组患者不良反应发生情况比较 2组患者治疗前后心电图、血尿粪常规、肝肾功能检查均无明显异常。治疗过程中,对照组出现头昏2例、乏力3例、口干1例,治疗组出现腹胀1例,以上不良反应均较轻,患者均能耐受。

3 讨 论

研究表明,在人类的情感调节中睡眠起到非常关键的作用,抑郁症形成和进展的一个非常重要的风险因素是失眠[6]。失眠可导致焦虑、抑郁等心理疾病的发生,而焦虑、抑郁也可引起失眠迁延不愈形成慢性失眠[7]。长期的慢性失眠可严重影响人们的身心健康,引起多种生理心理疾病,甚至引发车祸意外等恶性事件的发生,因而关注和治疗失眠刻不容缓。

失眠在祖国医学中当属“不寐”范畴,主要病机为阳盛阴衰,阴阳失交,治当补虚泻实,调和阴阳[8]。卫气日行于阳经,夜行于阴经,营卫阴阳之气流转变化,与昼夜变化相合,天人相应,则寤寐有常。人之寤寐,主要由心神所控制,当有饮食不节,或情志失常,或劳逸失调,或病后体虚等时,或为卫强不能入阴,或为营弱不能纳阳,营卫之气不能正常运转,扰动心神,神不守舍而出现入睡困难、寐而易醒、醒难再寐甚至彻夜不寐等症状。现代社会人们生活节奏快,生存压力大,情志波动明显,肝失疏泄,经气不畅,气机郁结,心神被扰,心神不宁而致失眠,故而从肝论治不寐常可起到良好的疗效。肝郁气结,久则化火生风,肝阳上亢,上扰清窍而致头晕头痛;木郁乘土,脾失健运,痰湿内生,清阳受阻不升,脑窍失养或气滞痰凝,痹阻脑窍亦可致头晕头痛。肝郁气结,肝在志为怒,七情内伤,情志变化,则可出现急躁易怒、喜太息、情绪低落等表现。肝失疏泄,肝郁及脾,脾失健运,气血生化乏源,引起心血不足、心气亏虚而出现心悸;气血亏虚,脑窍不荣可出现健忘。肝经起于足大趾,循行于下肢、会阴、小腹、膈、肺、胁肋,经咽喉连于目,上达巅顶,肝郁气结,气机紊乱,则会出现循行部位症状,如胸胁满闷、周身窜痛不适;久郁伤脾,化湿生痰,痰随经行,聚于咽喉则可出现咽喉部异物感。女子肝郁气结,气机不畅,升降失司,血随气行,血行紊乱,冲任失调,则可见月经不调、痛经。蒋吉林[9]认为,情志通达,肝血充足,疏泄有常,气机畅达,心神得安则可安眠。陈丽芬[10]认为,肝藏魂,魂静得寐,与现代以脑干为主的睡眠觉醒机制相吻合,肝失疏泄是失眠的主要原因,主张从肝论治。谢建军[11]认为,失眠从肝论治可有疏肝、清肝、平肝、调肝、暖肝、活血、柔肝、养肝之安神八法。陈镜合从“郁”立论,认为郁滞不通而致失眠,强调“郁致失眠,失眠致郁”,气郁为诸郁之首,郁开气畅,诸病易愈,主张在失眠诸方中加入理气解郁之品[12]。丰广魁认为,疏肝解郁是气机条畅的治疗关键,柴龙解郁丹是在小柴胡汤的基础上加用珍珠母、牡蛎和龙骨研制而成,具有疏畅气机、解郁安神之功,对肝郁气结型广泛性焦虑症有良好疗效[3]。

柴龙解郁丹方中君药柴胡苦辛微寒,可轻清升散而升受阻之清阳,使脑窍清明,改善头晕头昏;同时通畅气机,改善胸胁满闷、周身窜痛症状,调和冲任,改善月经不调、痛经症状。臣药黄芩苦寒,长于清热除湿,可清郁结所化之火及除痰湿;半夏辛温,长于燥湿化痰、和胃降逆止呕,合柴胡、黄芩,使得痰消胃和脾运、清阳得升、郁火得散而改善头晕、头痛、咽部异物感等症状;珍珠母咸寒,长于平肝潜阳、安神定惊,可改善头晕头痛、心悸等症状;牡蛎咸、微寒,长于重镇安神、潜阳定惊,可改善头晕、心悸症状;龙骨甘涩,长于镇静,可改善心悸、多梦症状。佐药党参味甘,长于补中、健益脾肺,使得脾运卫强,生化有源,气血得生,脑窍得荣,改善心悸、健忘、乏力等症状;生姜辛、微温,长于温中化痰;大枣甘、温,长于补中益气、养血安神,两者合用,健运脾胃,使得气血生化有源、营卫运行得畅,改善乏力、心悸、健忘等症状。佐使炙甘草调和诸药。诸药合用,使得气机得畅、郁结得解、心神得安,阴阳调和,卫气正常循行于阴阳经脉,故而可缓解失眠之症状。现代药理研究发现,柴胡主要通过调节单胺类神经递质、位于海马的神经元活性、内分泌激素水平而发挥抗抑郁作用[13],其与黄芩配成药对后通过调节神经营养因子、甲状腺激素等多个信号传导通路而发挥明确的抗抑郁作用[14]。珍珠母通过抑制骨骼肌及神经的兴奋、抑制酪氨酸合成而发挥安眠及抗抑郁作用[15]。龙骨、牡蛎通过多种矿物盐和微量元素而发挥安眠及抗抑郁作用[16]。动物试验提示半夏具有镇静作用[17]。党参可通过蕴含的皂苷和多糖类成分而发挥镇静催眠的作用[18]。大枣通过调节小鼠颅内的谷氨酸和γ-氨基丁酸含量而发挥抗焦虑和镇静安眠作用[19]。

在本研究中发现,治疗后2组PSQI评分均明显下降,随着治疗时间延长,PSQI下降幅度增加,提示在失眠治疗过程中,长期稳定药物治疗可以有效提升失眠的治疗效果。在治疗第14天和第28天,治疗组PSQI评分较对照组下降幅度增加,提示艾司唑仑片加用柴龙解郁丹后对失眠有更好的治疗效果。中医证候分级量化评分显示,治疗后2组积分逐渐下降,治疗组积分较对照组下降更明显,提示2组均可改善失眠症状,但加用柴龙解郁丹后患者的失眠及伴随症状得到了更为有效的治疗。总体临床疗效比较显示,治疗组有效率较对照组高,再次提示对于肝郁气结型慢性失眠患者,在服用艾司唑仑片的基础上加用柴龙解郁丹可有效提高临床疗效。

综上所述,艾司唑仑片联合柴龙解郁丹可更加有效改善肝郁气结型慢性失眠患者的失眠及其伴随症状,同时可减少单用艾司唑仑片的不良反应,提高失眠有效率。但本研究中病例数偏少,可能存在一定的偏倚,PSQI及中医证候分级量化评分细化内容未做深入研究探讨,柴龙解郁丹改善睡眠的分子生物学机制尚未明了,其减少艾司唑仑片不良反应尚无明确的量化指标。在以后研究中将加大样本量,细化研究内容,探讨柴龙解郁丹作用机制,以期能更好地为临床服务。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。