儿童智力落后的病因及遗传因素研究进展

2023-09-12贺九芳综述汪希珂审校

贵州医药 2023年7期

贺九芳综述汪希珂审校

(1.贵州大学,贵州贵阳 550025;2.贵州省人民医院儿科,贵州贵阳 550002)

儿童智力落后的临床表现有智力低下、生长迟缓、身材矮小、脸型特殊等,对外界刺激相对不敏感,有语言障碍,缺乏清晰判断事物的能力,难以遵守课堂纪律。根据相关研究,MR的患病率为1%～3%[1],在危害儿童身心健康的同时,也给社会带来了严重的负担。目前,MR的发病机制大多被认为与遗传、环境和社会心理等多种因素有关[2],其中,染色体遗传因素是主要致病因素,约占总发病率的15%～20%[3],具有遗传和表型的异质性,包括各种类型的染色体异常、单基因或多基因突变以及先天性代谢异常。由于目前尚无有效的干预治疗方案,所以明确病因和早期一级预防引起了研究者的广泛关注。因此,本研究总结了MR的病因和遗传因素,并综述如下。

1 儿童智力落后的病因分析

1.1围产期因素早产、产妇生育年龄和孕期感染都是影响儿童MR的常见围产期因素。X.Y.Zhao等[4]的研究发现,早产儿的智商发展水平与正常人没有显著差异,但在思维灵活性、语言理解性和运动协调性方面明显落后于正常儿童。研究[5]发现,婴儿出生时产妇年龄越大,孩子患MR的风险就越高。F.Z.Gong[6]的研究发现,怀孕期间感染流感或其他病毒疾病可能会导致胎儿大脑发育缺陷和先天性智力残疾。T.N.Wang等人[7]报道,孕期母亲感染会引起细胞无序增殖,引起神经细胞损伤,导致胎儿宫内发育迟缓。

1.2孕期营养不良 W.K.Yang等[8]调查发现,长期缺铁容易影响智力发育,表现为注意力不集中、协调性差、智商低。有研究[9]表明,经过补铁和儿童保健干预后,长期缺铁儿童的智力水平得到了显著改善。考虑到缺铁对儿童智力发育有一定影响,但是经过后天干预也可以在临床上得到改善。但有研究[10]指出,孕期营养补充不足对儿童智力发展没有显著影响。

1.3社会心理因素 L.L.Ma等的研究[11]中指出,母亲的教育水平通过母亲语言支架的特点影响幼儿的语言发展。此外,孕期母亲的心理健康状况也会影响孩子的智力发展。怀孕期间,关于不良情绪刺激,如家庭暴力、对分娩的焦虑程度、怀孕期间的情绪或怀孕期间的焦虑,会使母亲的肾上腺髓质分泌相对活跃,从而增加母亲体内的激素和有害化学物质的浓度,影响胎儿大脑功能的发育[12]。因此,临床医生应引导孕妇加强孕期健康相关教育,鼓励家庭成员主动关爱孕妇,提供必要的社会支持。

1.4遗传因素

1.4.1染色体数目异常由于单个染色体的缺失或大量遗传物质剂量的改变,只有少数染色体三体或单体胎儿能成功存活,其中最常见的是21号三体综合征(唐氏综合症)和9号三体综合征。流行病学调查[13]表明,这种疾病主要发生在活产新生儿中,发病率为1/600～1/1000,占儿童染色体病的70%～80%。目前21三体综合征的三体重复区主要为1q42、1q32、1q32-1q42和1q44。重复病例中的重复区域也有一定差异,但所有儿童都表现为不同程度的智力低下。1q42-q44区域含有多个基因,智力障碍是其常见的临床表现。编码基因是结构基因的一部分,属于丝氨酸/计算蛋白激酶家族,它通过转录信使RNA部分合成相应的蛋白质。既往研究[14]发现,一个DNA序列可以被编码成几个mRNAs,并且这个序列可以成为一个内含子,一个新的编码序列可以在另一个mRNAs上形成。这些编码基因可以调节胰岛素和生长因子的信号通路,并参与细胞的增殖、分化和凋亡。编码C2H2锌指蛋白的ZBTB18基因是常染色体显性遗传性智能障碍22型的致病基因,可能参与婴幼儿神经系统的生长发育。编码FMN2基因是常染色体阴性智能障碍47型的致病基因。然而,ZBTB18基因和FMN2基因拷贝数异常的遗传效应尚不清楚,推测其原因可能是上述两个基因密码为1q42三体儿童的候选基因。9号三体是新生儿中最常见的三体类型,也被称为9p三体综合征。儿童MR的临床表现为头部和面部畸形,手指和脚趾短而弯曲,指甲发育不良,生长迟缓。有学者发现,儿童MR的严重程度与9号染色体短臂上重复区域的位置和重复的长度密切相关[15]。DOCK8、FOXD4和VLDLR基因在9p22～9p24区域的表达与儿童智力发育有关。

1.4.2染色体拷贝数变异(CNV) 研究[16]表明,CNV与儿童认知障碍有内在联系,染色体2q37缺失综合征、15q13.3缺失综合征和Xq28微重复综合征是具有代表性的疾病类型。染色体2q37缺失综合征是一种相对罕见的CNV类型。儿童的临床特点是发育迟缓、肥胖、低眼压和自闭症,其特点是扁平的鼻子,深邃的眼睛等面部特征,以及伴有不同程度的智力低下。它的常染色体分析并不显著,但在2q37.1 q37.3微阵列的比较基因组上却显示了末端缺失。15q13.3缺失综合征是指15q13.3上的一种基因表达缺失,区域大小约1.5Mb,包括FAN1、MTMR10、TRPM1、NIR-211和KLF13等。认知障碍是其特有的临床表现,儿童智商一般在60分左右,其中31%的儿童有明显的自闭症谱系疾病。研究[17]发现,15q13.3缺失是基因变异型癫痫的危险因素。在既往确诊的570例癫痫患儿中,有4例被发现有智力低下,且存在15q13.3基因表达缺失现象。因此,认为15q13.3基因的某一段微缺失/重复的区域是导致儿童智力低下的敏感区域,可为临床医生提供一定的参考。儿童癫痫确诊后进行染色体拷贝检查,可以早期发现儿童是否存在MR的病理现象,还可以发现新的有意义的染色体拷贝数变异位点。有研究[18]发现,MECP2基因剂量与MR的严重程度呈正相关。染色体5q33.3 q35.1间质缺失也是一种罕见的染色体畸形病变,儿童表现为MR、发育迟缓和面部畸形。另研究[19]发现,染色体23p11.22片段中4.49Mb的微重复具有显著的致病特征,儿童表现为MR和自闭症。微重复区域含有FTSJI基因,该基因的突变或缺失可导致儿童MR的病理状态。染色体18q12.3q21.1片段6.21Mb微缺失也是该病的致病原因。儿童的临床表现为急性小头畸形、MR、语言发育迟缓和注意力持续时间短,该片段中的SETBPI基因是OMIM的致病基因。儿童的智力残疾是由这种基因移码突变所导致的,但这种基因缺失导致的单倍体功能不全是否会导致中枢神经系统紊乱,还比较少见。

1.4.3单基因疾病单基因病是指直接导致儿童MR的关键基因发生失调,包括单个或多个碱基缺失、插入或替换,一个或多个外显子的缺失、插入或替换,严重者涉及整个基因突变,但是这种基因突变不能通过染色体核型分析来检测,往往需要一种基因突变检测技术,即全外显子测序技术。Rett综合征和MECP2相关疾病都是导致MR的单基因疾病,蛋白质2基因缺失(IQSEC2)具有许多与MR、学习障碍和注意缺陷多动障碍相关的遗传和表型异质性。在排除早发性癫痫的前提下,存在明显的IQSEC2缺失的MR现象。原因分析表明,这可能是由于IQSEC2基因在IQ和SEC领域的突变导致IQSEC2酶活性的部分丧失。根据最新研究[20],神经元中IQSEC2基因敲除的过程增加了神经细胞的复杂性。相反,可以认为随着IQSEC2表达的增加,神经元的轴突变短,病理表现更致密,轴突评分更简单,这为IQSEC2的剂量敏感性提供了一定的理论依据。既往研究[21]表明,患有巨头症的儿童患神经疾病的风险更高,在智力残疾、自闭症和巨头症的儿童中存在明显的PTEN基因突变。有研究[22]发现,NSUN2智力障碍综合征是罕见的细胞转录组障碍,因为它阻止适当的tRNA剪接。这种紊乱中断细胞功能,导致RNA片段的积累,产生一系列症状,包括畸形相、少动症、小头肌和矮小,NSUN2基因是由隐性基因造成的智力障碍原因,此基因位于染色体5p上,编码RNA甲基的蛋白质。其基因携带突变的第一个表兄的婚姻增加了子女障碍的可能性,患者表现为智力障碍、肌肉无力和行走困难。TTI2也是全外显子组测序技术明确的智力障碍的常见致病基因,位于8号染色体短臂上40kb的区域,可以调节DNA对的损伤和修复,如果该基因的突变则会导致儿童智力障碍的突变谱,从而影响儿童认知水平和智力发育[23]。NSun2基因的这些功能的研究都是基于该基因对tRNA的甲基化修饰发挥作用,NSun2基因突变不仅会导致常染色体隐性的智力障碍,同时NSUN2基因中的双等位基因变异也会导致了一种罕见的MR单基因疾病[24]。MR是异质性的,遗传因素复杂多样,包括缺失片段的大小、染色体位置的恶化,通常很难找到特定的临床表现来判断患者的MR是否与染色体异常有关。遗传因素复杂多样,包括缺失片段的大小、染色体位置的恶化。目前,与MR相关的CNV还没有完全被发现,主要是具体的关系和机制还需要考虑之中。