卡瑞利珠单抗联合BACE治疗晚期非小细胞肺癌的近期疗效及预后的研究*

陈君亮 欧阳振福 李晓阳 钟健平 陈良成 廖声有

江西省安远县人民医院 342100

非小细胞肺癌(NSCLC)为所有肺癌类型中的最常见病理类型,同时还是全球范围内疾病死亡率居于首位的一种癌症;针对处于晚期阶段的NSCLC患者而言,通常已丧失实施根治性手术的最佳时机,可供选择的治疗方案较少,主要有免疫治疗、靶向治疗及放、化疗等。支气管动脉化疗栓塞术(BACE)是对肺癌患者实施姑息治疗的一种常用手段,且多用于已失去手术治疗机会的中晚期肺癌患者,支气管动脉为肺癌患者的核心供血动脉,BACE借助“首过效应”,能够使局部药物浓度明显增加,故有助于治疗效果的提高,并且在毒副作用上,要轻于或少于全身化疗[1]。卡瑞利珠单抗,其实为一种较常用的抗免疫抑制性分子程序性死亡受体1(PD-1)单抗,多用于复发性晚期实体恶性肿瘤的后线治疗,经临床应用实践证实[2-3],此药不仅能够促进疾病控制率(DCR)的提高,而且还能够延长患者的总生存期(OS)。当前,有关将BACE与卡瑞利珠单抗相联合的研究相对较少,且总体疗效尚未得到广泛验证,对此,本文围绕本院收治的晚期NSCLC患者,采用此种联合方案进行治疗,就其效果与价值进行评定,现剖析如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月—2021年8月本院收治的晚期NSCLC患者60例作为研究对象,采用随机数字表法将其分为对照组(30例)与观察组(30例),两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究已得到医学伦理委员会批准,患者对本次研究均知情同意。纳入标准:(1)都经NSCLC病理学或细胞学检查确诊;(2)TNM分期均为Ⅳ期;(3)美国东部肿瘤协作组(ECOG)[4]评分均≤2分;(4)能够通过影像学观察或者疗效评价的病灶,且至少≥1个;(5)预计生存时间≥3个月;(6)经肝肾、凝血、心电图、尿常规等检查,均未发现明显异常。排除标准:(1)患有难以控制的糖尿病、高血压等基础疾病;(2)存在出血倾向,正给予抗凝治疗;(3)合并有免疫系统疾病;(4)近期有活动性心脑血管史(6个月内);(5)存在脑转移、重要血管存在严重侵袭;(6)近期有重大手术治疗经历(1个月内);(7)患精神疾病、认知障碍或合并有其他部位肿瘤。

表1 两组临床资料比较

1.2 方法 两组术前开展血常规、凝血功能等检查,且禁食8h、禁饮4h。对照组实施BACE。先行CT平扫及增强扫描,对肿瘤的具体位置、大小及周围血供、支气管动脉走行等情况加以明确,采用利多卡因局麻,实施经皮右侧股动脉穿刺(改良Seldinger技术),把事先准备好的5F猪尾导管(日本Terumo)经5F血管鞘,置入到主动脉,实施胸主动脉造影操作,然后再将5F-Cobra导管(日本Terumo)置入,实施支气管动脉血管造影,对肿瘤供血动脉进行准确识别。若肿瘤的供血动脉难以明确,可实施胸内、肋间动脉血管造影明确肿瘤的供血动脉。经同轴亲水导丝,把2.6F微导管置入,直至肿瘤供血动脉当中,灌注紫杉醇注射液(无锡紫杉药业有限公司,国药准字 H20067344,规格:5ml∶30mg×1支)、卡铂(浙江海正药业股份有限公司,国药准字H20044177,规格:50mg);完成灌注后,把微球(300～500μm)注入肿瘤血管中,直到对比剂反流。于透视监控下,用明胶海绵颗粒进行栓塞操作,完成手术后,拔除导管、血管鞘,用纱布对穿刺点进行包扎,每3周治疗1次,3周为1个周期,共计4个周期。观察组在对照组基础上加用卡瑞利珠单抗(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字S20190027,规格:200mg)静注,200mg/次,每3周用1次,连续4个周期。

1.3 观察指标 (1)近期疗效。在治疗4周期时,依据实体瘤临床疗效评价标准(RECIST)[5]实施评定,若目标病灶都已经消失,或者缩小到短轴<10mm,并且维持时间>4周,即完全缓解;如果目标病灶直径综合与基线相比,减少≥30%,持续时间>4周,即部分缓解;若目标病灶最大直径的综合与基线相比较,增加≥20%,或有新病灶出现,即进展;如果目标病灶的变化位于部分缓解与进展之间,即稳定。总有效率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%。(2)细胞免疫功能。分别在治疗前及治疗4个周期时,采集两组空腹静脉血5ml,加入抗CD4、CD8单克隆抗体,于避光环境下持续孵育30min,离心操作,舍弃上清液,实施PBS洗涤,采用多聚甲醛(1%)进行定容,再用细胞滤网(300目)进行过滤,避光保存,用阴性对照管设门,然后采用多参数流式细胞术对CD4+、 CD8+T淋巴细胞占比进行测定,且计算CD4+/CD8+比值。(3)不良反应。如白细胞减少、发热、贫血及胃肠道反应等。(4)远期疗效。随访48周,记录生存时间。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0展开数据处理,计量资料由均数±标准差表示,行t检验;计数资料由百分率表示,行χ2检验;两组远期生存情况用Kaplan-Meier展开分析,用Log-rank对两组生存曲线进行检验,P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 观察组治疗总有效率高于对照组,差异有统计学意义(χ2=4.444,P=0.035<0.05),见表2。

表2 两组近期疗效比较

2.2 两组细胞免疫功能对比 治疗前,两组CD8+、CD4+T淋巴细胞占比以及CD4+/CD8+比值比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组CD4+T淋巴细胞占比、CD4+/CD8+比值均高于治疗前,且观察组高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),CD8+T淋巴细胞占比均低于治疗前,且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组细胞免疫功能指标比较

2.3 两组不良反应情况比较 两组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(χ2=0.416,P=0.518>0.05),见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较

2.4 两组远期疗效对比 开展48周随访,观察组、对照组中位生存时间分别为10.0个月(95%CI:0.893～3.106)、6.0个月(95%CI:0.321～1.118)。通过Log-rank检验得知,两组Kaplan-Meier曲线对比,差异有统计学意义(χ2=5.317,P<0.05),见图1。

图1 两组远期生存情况

3 讨论

据相关报道[6]得知,NSCLC在整个肺癌中的比重约85%,放化疗、手术切除是治疗此病的常用手段,Ⅰa期患者的5年生存率为50%,而Ⅳ期<1%。因肺癌早期阶段症状缺乏特异性,许多患者就诊时已处于中晚期,此时再采用放化疗治疗效果不理想。因此,迫切需要找寻一种更为妥当、实用的新治疗手段。

针对中晚期NSCLC患者,临床多采用介入治疗手段,此方法具有诸多优点,如微创、并发症少及患者易耐受等。BACE最早用于治疗咯血,而随着其适应证的持续扩展,当前,已用于肺癌的治疗。需指出的是,BACE能够将化疗药物在肿瘤处相应作用时间的延长,促进治疗区域内药物浓度的提高,因而可以更好、更全面地杀死肿瘤细胞[7];另外,其还可以抑制肿瘤供血动脉血流,使肿瘤处于一种缺血状态,进而逐渐坏死,故用于肺癌咯血患者的治疗时,能够达到理想的止血效果[8]。有报道[9]对于处于Ⅲ～Ⅳ期的NSCLC患者采用BACE进行治疗,得知其DCR、OS分别是59.2%、16个月。需强调的是,肺癌细胞多对支气管腔内或者周围进行浸润,而对于支气管黏膜的血供来讲,多赖于支气管动脉,此种解剖关系为BACE治疗奠定了根基;因正常动脉血流能够使靶区药物浓度快速降低,使其作用时间缩短,故对抗肿瘤效果造成影响;而化疗栓塞则能够促进药物作用时间与浓度的提高,且还能阻断肿瘤血液供应,故可达到增强抗肿瘤效果的目的。

近年,在肿瘤领域,免疫治疗日渐成为研究的重、热点,解除免疫逃逸同样成为促进肿瘤预后得以改善的新思路。PD-1/程序性死亡配体(PD-L1)通路为肿瘤免疫逃逸的常见机制,当PD-1被激活后,能够抑制机体免疫应答的敏感性,使肿瘤出现免疫逃逸,因此,将此通路阻断可当作治疗肿瘤的新途径[10]。卡瑞利珠单抗为一种抗PD-1单抗,当前,其已在晚期胆道癌、难治性经典霍奇金淋巴瘤等疾病治疗中得到应用,且效果理想[11-12]。但关于其与BACE联合用于NSCLC治疗的报道较少,故本文就此进行探讨。

需指出的是,由T细胞所介导的细胞免疫,为整个机体抗肿瘤免疫系统当中的关键构成,当其功能或者亚群数量发生改变时,会引发免疫功能紊乱[13]。T细胞中的CD4+细胞亚群能够释放大量淋巴因子,强化免疫应答过程,并且还能促进免疫细胞的活化,最终可达到抗肿瘤的效能;对于CD8+细胞亚群来考量,其能够释放大量抑制因子,负向调节免疫系统,抑制CD4+细胞功能,加快肿瘤细胞增殖速度;而CD4+/CD8+比值能够反映细胞免疫平衡状态[14]。有研究[15]发现,NSCLC患者的细胞免疫通常会处在一种抑制状态,并且在治疗后,其CD4+细胞亚群会持续下降,而CD8+细胞亚群不断升高,加速肿瘤的恶化与转移。从本文结果可知,观察组治疗总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗后CD4+T淋巴细胞占比、CD4+/CD8+比值高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),CD8+T淋巴细胞占比低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。随访48周时,观察组中位生存时间是10.0个月,对照组为6.0个月;经Log-rank检验得知,两组Kaplan-Meier曲线对比,差异有统计学意义(P<0.05)。表明在BACE联合给予卡瑞利珠单抗治疗有助于提高近、远期疗效以及改善细胞免疫功能。另从本文发现,两组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。提示加用卡瑞利珠单抗,不会明显增加不良反应,用药安全性高。

综上所述,将BACE联合卡瑞利珠单抗应用于晚期NSCLC患者,近、远期疗效理想,可显著改善其细胞免疫功能,并且安全性好,值得临床推广。