从“津液代谢”论治痛风性肾病的临床观察

李慧娟 宝文萍 刘德敏 蒋玲雪 田春同 魏丹霞 李进波

摘要：  目的  观察桂苓四子汤联合降尿酸治疗对阳虚湿阻型痛风性肾病患者的临床症状及观察指标的影响，明确其临床疗效及安全性，为经验方的开发提供一定依据，传承与发展中医药从“津液代谢”辨治痛风性肾病的优势。 方法  选择西医诊断符合痛风性肾病、中医证属“阳虚湿阻”的68例患者，随机分为对照组、观察组各34例。對照组给予西医常规治疗，观察组在此基础上加用桂苓四子汤颗粒，观察并记录治疗前后所有患者的中医证候积分、中医证候疗效、疾病疗效等疗效指标，以及血尿酸（SUA）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、尿微量白蛋白（mAlb）、肾小球滤过率（eGFR）并作统计学分析。 结果  两种治疗方式均可明显降低患者SUA、SCr、BUN并提高eGFR（ P <0.01），组间对比，观察组降低SUA、改善肾小球滤过率的效果优于对照组（ P <0.05），但观察组降低mAlb效果与对照组无明显差异（ P >0.05）。 结论  桂苓四子汤可温化肺脾肾三脏，通利三焦，协调津液代谢，祛湿通络论，配合降尿酸治疗能明显改善李阳虚湿阻型痛风性肾病患者临床症状和肾功能，值得临床推广应用及进一步深入探索。

关键词：  津液代谢；桂苓四子汤；痛风性肾病；阳虚湿阻；临床研究

中图分类号 ：R692    文献标志码 ：B    文章编号 ：1007-2349（2023）08-0056-05

痛风性肾病（gouty nephropathy，GN），也称为慢性尿酸性肾病，在长期高尿酸血症（Hyperuricemia，HUA）状态下，血尿酸（uric acid，UA）以尿酸盐晶体形式析出，侵犯关节滑膜囊、关节软骨、骨骺、肾脏等部位，通过损伤血管内膜、 诱导氧自由基产生、引起炎症反应等，造成肾间质微炎症、肾间质纤维化等病理损害。痛风性肾病起病隐匿，多数患者就诊时己经进入肾功能衰竭期。导师魏丹霞教授根据多年临床数经验，将本病归属于“肾浊”范畴，认为其基本病机为阳虚不化，津液失调，湿浊内生，痰毒瘀浊阻滞经络；肺、脾、肾三脏阳虚不化，津液代谢失调，湿浊内生，久则生瘀，痰毒瘀浊互结，阻滞肾络，并随气机升降内达脏腑，外至经络、关节，缠绵难愈，变化多端  ［1］，故魏教授临床多从温化肺脾肾三脏，通利三焦，协调津液代谢，祛湿通络论治该病。本文采用随机对照试验探讨桂苓四子汤联合非布司他治疗GN的临床疗效，旨在为临床治疗GN提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年7月—2022年8月在云南中医药大学第三附属医院专家门诊符合诊断标准及纳入标准并经排除与筛查且自愿受试签署知情同意书的患者共72例。入组患者采用完全随机原则分为观察组和对照组，脱落剔除4例，有效病例 68例，观察组34例，对照组34例，均为男性，对照组患者，年龄20岁～62岁，平均37.79±2.17岁；病程0.5～30年，平均（7.05±1.28）年；观察组患者，年龄22岁～60岁，平均（39.76±1.78）岁；病程0.5～28年，平均（7.32±1.167）年；所有受试者在开始接受治疗前的基本情况包括性别、年龄、病程、中医证候总积分等情况比较均无明显差异， P >0.05，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参考《尿酸性肾病的诊断、辨证分型及疗效评定（试行方案）》  ［2］标准：原发性高尿酸血症：正常饮食，非同日两次空腹血尿酸水平男性或绝经期女性>420umol/L（7mg/dl），非绝经期女 性>360umol/L（6mg/dl），伴或不伴痛风，同时至少具有以下1项肾损害：（1）泌尿系结石。（2）肾功能指标异常。（3）尿常规指标异常。

1.2.2 中医诊断标准 痛风性肾病的中医诊断标准：依据《中医肾脏病学》  ［3］高尿酸血症肾病阳虚湿阻证诊断标准：（1）主症：面色无华或晦暗；颜面或下肢浮肿；倦怠乏力、肢体困重；腰膝酸软；食少纳呆。（2）次症：关节肿胀、疼痛；畏寒怕冷；夜尿频多；恶心、呕逆；腹胀；便溏；口中粘腻；舌胖大，边有齿痕，苔白腻；脉濡缓 主症 1 项，或兼有 2 项次症予以诊断。

1.3 纳入标准 （1）符合痛风性肾病中西医诊断标准。（2）未同时接受其他类型的临床试验。（3）18-65 岁，男女不限。（4）未服用其他其他降尿酸药物或中药，或停药1月以上。（5）对研究药物无过敏。（6）自愿受试并签署知情同意书

1.4 排除标准 （1）不符合纳入标准者。（2）处于备孕期、妊娠期、哺乳喂养期的女性患者或者备孕的男性患者。（3）急性痛风发作者。（4）合并严重的其他系统疾病者。

1.5 终止和脱落标准 （1）违反研究方案、失访或未按时复诊者。（2）出现严重不良事件或不良反应。（3）患者要求退出研究。（4）突发其他疾病需要额外治疗。

1.6 治疗方法 2组患者均予常规基础治疗、运动、饮食控制。对照组予口服非布司他片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准H20130081），规格：40mg，用法用量：初始剂量40mg/次1次/日。观察组在采用西医常规治疗的基础上加桂苓四子汤——桂枝10 g，茯苓15 g，土茯苓15 g，炒白术15 g，山茱萸15 g，荔枝核15 g，莱菔子15 g，紫苏子15 g，王不留行15 g。颗粒剂（康美药业），每日1剂，每剂3小袋，每次1袋，颗粒剂配150 mL温水冲服，于早中晚餐后1小时各1次。疗程：4周。

1.7 观察指标

1.7.1 一般情况 包括性别、年龄、血压、病程、用药情况等。

1.7.2 观测指标 （1）中医证候量化积分：参考2002年郑筱萸主编的《中药新药临床研究指导原则》中的中医症状分级量化品定标准拟定  ［4］，包括主症（面色无华或晦暗；颜面或下肢浮肿；倦怠乏力、肢体困重；腰膝酸软；食少纳呆）、次症（关节肿胀、疼痛；畏寒怕冷；夜尿频多；恶心、呕逆；腹胀；便溏；口中黏腻；舌胖大，边有齿痕，苔白腻；脉濡缓）等症状。中医症状积分于入组第一天及结束观察后第一天分别记录1次，主症积分为0分（无症状）、2分（轻度）、4（中度）、6分（重度）；，次症积分为0分（无症状）、1分（轻度）、2（中度）、3分（重度）；分值越高代表中医证候情况越严重。（2）临床指标观察项目：分别于入组第一天及结束观察后第一天，检查所有患者（空腹）实验室指标 SUA、SCr、BUN、mAlb、GFR、临床症状及舌、脉变化。

1.7.3 安全性评价指标 T、P、R、BP、WBC、RBC、HGB、PLT、ALT、AST、ALB、TBIL、PT、心电图，分别于入组第一天及结束观察后第一天（空腹）检查。

1.7.4 疗效评定标准

1.7.4.1 疾病临床疗效  ［5］ （1）临床控制：临床主要症状和体征消失，mAlb及肾功能均恢复正常。（2）显效：临床症状和体征消失，UA水平降低>20％，SCr/BUN 正常或下降>50%，尿蛋白/尿潜血减少2+（或）mAlb减少40%。（3）有效：主要症状减轻，UA水平降低10～20％，SCr/BUN 正常或下降20～50%，尿蛋白/尿潜血减少1+（或）mAlb减少<40%。（4）无效：主要症状无改善或加重，UA水平无明显变化，SCr/BUN<下降20%或上升，尿蛋白/尿潜血不变或增加（或）mAlb无改善或加重。

1.7.4.2 中医疗效  ［11］ （1）临床痊愈：症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。（2）显效：症状、体征较前明显改善，证候积分减少≥70%。（3）有效：症状、体征较前均有好转，证候积分减少≥30%。（4）无效：症状、体征较前均无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%。

注：证候疗效率＝（治疗前总积分一治疗后总积分）/治疗前总积分×100%

观察患者治疗后临床症状和体征的变化情况，计算其治疗后总有效率，总有效率＝（临床控制＋显 效＋有效）例数/总病例数×100％。

1.8 统计学分析 本研究观察结束后，将上述所有受试者试验研究所得数据录入Microsoft Excel表中，进行分类整理计算。将所得数据统计表导入统计软件SPSS26.0中，统计分析相关试验数据。计数资料两样本率的比较采用卡方检验，计量资料采用配对样本 t 检验、两样本 t 检验及秩和检验。以 P <0.05为差异具有统计学意义， P <0.01为差异具有显著统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者疾病临床疗效比较 治疗后，观察组组总有效率为97.06%（33/34），对照组为88.24%（30/34），组间比较，差异有显著性（ P <0.05），桂苓四子汤治疗阳虚湿阻型痛风性肾病的疗效优于单纯使用非布司他（ P <0.05）。 见表1。

2.2 2组患者中医证候疗效比较 经治疗后，观察组中医证候疗效总有效率为97.05%（33/34），对照组中医证候疗效总有效率为73.52%（25/34），观察组疗效优于对照组（ P <0.05）。见表2。

2.3 2组患者中医证候总积分情况比较 治疗前，2组患者中医证候总积分比较差异无统计学意义 （ P >0.05）；治疗后，2组患者的症状及体征评分均有所降低，与治疗前比较差异有统计学意义（ P <0.01），但观察组中医证候积分明显低于对照组，组间比较差异有统计学意义（ P <0.05）。见表3。

2.4 2组患者治疗前后SUA、SCr、BUN、mAlb、GFR水平情况 2组患者治疗前 SUA、BUN、SCr、eGFR、mAlb水平比较，差异无显著性（ P >0.05），具有可比性。治疗后2组患者SUA、BUN、SCr、eGFR、mAlb水平明显降低，且观察组SUA、BUN、SCr、eGFR降低水平优于对照组，在降低mAlb水平方面，2组无明显差异。见表4～表6。

2.5 安全性评价情况 在本次研究过程中，所有受试者均未发生不良反应及不良事件，治疗前后各项安全性指标值无明显差异。

3 讨论

随着饮食结构及生活习惯的改变，我国成年人的总体高尿酸血症患病率已从2009-2010年的8.4%上升到2015-2017年的17.7%  ［6］，24%以上高尿酸血症患者可以发展为痛风性肾病  ［7-8］。目前临床主要通过应用抑制尿酸生成（即黄嘌呤氧化酶抑制剂，XOis）或促进尿酸排泄的药物，降低血尿酸水平，从而达到改善、延缓肾功能进展的目的。但有研究表明没有足够的证据支持临别嘌呤醇  ［9-10］、非布司他  ［11］、苯溴马隆  ［12］對高尿酸血症CKD患者的肾保护作用，并且由于非布司他在肝脏中代谢后的非活性物质部分通过肾脏排泄，目前对于重度肾功能不全或重度肝功能不全的患者并不建议应用非布司他。

《素问·经脉别论篇》言：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾。脾气散精，上归于肺，通调入道，下输膀胱，水精四布，五经并行”，饮食水谷受纳于胃，由脾运化、吸收、布散饮食水谷中的精微物质，再上输于肺，在肺宣降作用下，布散全身；同时全身水液经肺之肃降下输于肾，“肾者水藏，主津液”，水液经肾脏蒸腾气化，清者重新上升于肺布散全身，浊者下输膀胱排出体外。三焦为人体水液运行的通道，如《素问·灵 兰秘典论篇》所云：“三焦者，决渎之官，水道出焉”，而水液的运行依靠气的推动，《难经·三十八难》指出三焦“有原气之别焉，主持诸气”，故三焦为人体津液、气机运行的通道，肺通调水道，全身津液经三焦出于肺，亦经三焦回归于肺。“阳在外，阴之使也”，脏腑的外在功能主要由脏腑阳气行使，肺、脾、肾三脏阳气主司津液的转化、分布、排泄等关键环节，脾之运化为人体津液之源，肾之气化主管津液排泄，三焦为津液、气机运行的通道，而脾之散精、肾之蒸化、肺之宣发肃降共同参与津液运行、布散。综上，肺、脾、肾阳气推动着津液在三焦通路中运行，而当三脏阳气不足时，必然导致水液代谢障碍，化生痰饮之邪，痰饮为有形之邪本易阻滞气机升降，加之阳气本虚，气行更加不畅，气为血之帅，气不行则生瘀，痰瘀交阻，久则影响人体脏腑功能，两虚相得，阳虚愈重，痰毒瘀浊互结愈重，变生诸症：痰湿瘀浊，阻滞关节经络，郁而生热，不通则痛，则周身关节红肿热痛，湿性趋下，尤以下肢为甚；留着肾府，阻滞气机，不通则痛，发为腰痛；痰瘀内滞，酿生内热，热灼膀胱津液，尿中杂质結为砂石，则为石淋；热灼肾络，血溢脉外，发为血淋；肾气亏虚，封藏失职，精关不固，精微外溢发为膏淋尿浊……。

痛风性肾病本在阳虚不化，标在痰毒瘀浊互结，故治疗当以温阳为本，重在肺、脾、肾三脏，导师取《伤寒论》“五苓散”之意，拟桂苓四子汤达健脾利湿，温阳化气以行水之功。桂苓四子汤中辛温之桂枝，善温化通经，使水湿痰饮动而不淤、浊邪出而有道，还擅助阳化气，可温扶脾肾阳、逐寒邪，以助膀胱气化，而行水湿、走浊毒，是为君药。性辛温之紫苏子走上焦，入肺、大肠经，《本草汇》言：“苏子，散气甚捷，最能清利上下诸气……除风寒湿痹”，苏子善清利肺气，并兼化痰之能，并可通过助肺气肃降而达降气、将水之功；莱菔子走中焦，味辛行散，犹善行气消胀，降气化痰；荔枝核走下焦，入肝、肾经，味辛能行，味苦能泄，性温祛寒，可行下焦滞气，行经络涩滞，通下焦水道；三药合用，同调上中下三焦，三焦通则水与气亦通，行气利水，可加强君药温化利水之力。茯苓味甘而淡，甘则能补，淡则能渗，善入脾经，能健脾补中，既可祛邪，又可扶正，利水而不伤正气，合以麸炒白术，“脾虚不健，术能补之；胃虚不纳，术能助之”，茯苓长于渗湿而益脾，白术长于健脾而燥湿，二药配用，健运中焦脾胃，从津液之源以助化气行水。山茱萸酸微温质润，《日华子本草》言其：“暖腰膝，助水脏，除一切风，逐一切气，破症结，治酒皶”，其性温而不燥，补而不峻，补益肝肾，既能益精，又可助阳，补虚固本，盖肾气受益，则封藏有度，疏泄无虞。土茯苓，味甘、淡，性平，善解毒除湿、通利关节，为佐药。王不留行可利尿通淋、活血通经，走而不守，行而不留犹善通利血脉，既可助君臣行气利水通络之力，使水湿痰饮浊邪从小便而出，是为使药。

本研究结果显示非布司他联合桂苓四子汤的观察组与单独采用非布司他的对照组比较：非布司他联合桂苓四子汤能够更好地改善GN患者的临床症状，显著降低尿酸水平，改善肾功能，大幅度提高GN的临床治疗的控显率。综上，非布司他联合桂苓四子汤治疗GN是一种安全有效的方案。

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（收稿日期：2022-06-15）