温阳利水法治疗恶性腹腔积液的Meta分析

胡亚琪 孔林翎 高磊 郝万山 姜敏

摘要： 目的  系統评价温阳利水法治疗恶性腹腔积液的疗效 。 方法  全面检索PubMed，Embase，Cochrane Library， 中国知网（CNKI），维普数据库（VIP），万方数据库，中国生物医学数据库，检索时间从建库至2021年12月1日，由2名研究人员依据纳入排除标准独立进行文献筛选及资料提取，使用Review Manager 5.4软件进行Meta分析。 结果  共纳入16项随机对照试验，共计1180例患者。Meta分析显示，温阳利水法治疗恶性腹腔积液能够提高治疗的有效率（ RR =1.42；95% CI ：1.31，1.54； P =0.00001），改善患者KPS评分（ MD =8.50；95% CI ：7.22，9.78； P <0.00001），提高免疫功能（CD3 +T淋巴细胞 MD =6.37；95% CI ：5.35，7.38； P <0.00001；CD4 +T淋巴细胞 MD =9.54；95% CI ：8.51，10.57； P <0.00001；CD8 +T淋巴细胞 MD =-3.78，95% CI ：-4.65，-2.91， P <0.00001；CD4 +/CD8 +T淋巴细胞 MD =0.64，95% CI ：0.52，0.75， P <0.00001），降低腹腔积液量（ MD =-128.80；95% CI ：-147.97，-109.62； P <0.00001），提高生存率（1年生存率 RR =1.34，95% CI ：1.15，1.55， P =0.00001；3年生存率 RR =1.90，95% CI ：1.33，2.70， P =0.0004）。安全性方面，温阳利水法能减少消化道反应（ P =0.01）、骨髓抑制（ P =0.003）、肝肾功能异常（ P =0.02）不良事件的发生。  结论  温阳利水法治疗恶性腹腔积液能够提高临床治疗有效率和生存率，改善KPS评分和免疫功能，并具有良好的安全性。

关键词：  恶性腹腔积液；Meta分析；温阳利水

中图分类号 ：R730.5    文献标志码 ：B    文章编号 ：1007-2349（2023）08-0031-10

Meta-analysis of the Treatment of Malignant Abdominal Effusion  by the Yang-warming and Water-excerting Method

HU Ya-qi 1， KONG Lin-ling 2， GAO Lei 2， HAO Wan-shan 3， JIANG Min 2

（1. Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China;   2. The Oriental Hospital of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100078， China;   3. School of Basic Medical Sciences， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China）

【Abstract】 Objective： To systematically evaluate the therapeutic effect of warming yang and excerting water in the treatment of malignant abdominal effusion. Methods： A comprehensive search of PubMed， Embase， Cochrane Library， CNKI， VIP Database， Wanfang Database and China Biomedical Database from the creating of the databases to December 1， 2021 was conducted and the literature screening and data extraction were conducted independently by two researchers according to inclusion and exclusion criteria， and a meta-analysis was performed by using Review Manager 5.4 software. Results： A total of 16 randomized controlled trials were included， with a total of 1180 patients. The meta-analysis showed that the yang-warming and water-excerting method in the treatment of malignant abdominal effusion could improve the effective rate of treatment （ RR =1.42; 95% CI ： 1.31， 1.54;  P =0.00001）， improve KPS score （ MD =8.50; 95% CI ： 7.22， 9.78;  P <0.00001）， improve immune function （CD3 +T lymphocyte  MD =6.37; 95% CI ： 5.35， 7.38;  P <0.00001; CD4 +T lymphocyte  MD =9.54; 95% CI ： 8.51， 10.57;  P <0.00001; CD8 +T lymphocyte  MD =-3.78， 95% CI ： -4.65， -2.91，  P <0.00001; CD4 +/CD8 +T lymphocyte  MD =0.64， 95% CI ： 0.52， 0.75，  P <0.00001）， decrease the amount of abdominal fluid accumulation （ MD =-128.80; 95% CI ： -147.97， -109.62;  P <0.00001）， and raise the survival rate （1-year survival rate  RR =1.34， 95% CI ： 1.15， 1.55，  P =0.00001; 3-year survival rate  RR =1.90， 95% CI ： 1.33， 2.70，  P =0.0004）. In terms of safety， the yang-warming and water-excerting method could reduce adverse events of digestive tract reaction （ P =0.01）， bone marrow suppression （ P =0.003） and abnormal liver and kidney function （ P =0.02）. Conclusion： The treatment of malignant abdominal effusion by the yang-warming and water-excerting method can improve the clinical effective rate and survival rate in the treatment of malignant abdominal effusion and improve KPS score and immune function， and has good safety.

【Key words】 Malignant Abdominal Effusion; Meta-Analysis; Yang-warming and Water-excerting

恶性腹腔积液（malignancy ascites，MA）指肿瘤引起液体在腹腔内异常潴留，是卵巢、胃、胰腺、结肠、乳腺等多种恶性肿瘤的晚期并发症之一。研究表明除卵巢恶性肿瘤外其他肿瘤并发恶性腹腔积液的患者的中位生存期约5.7个月  ［1］。MA约占所有腹水病例的10%，但多达50%的癌症患者会发生MA  ［2］。由大量腹水引起的腹胀、腹痛、恶心、呕吐、食欲下降、呼吸困难等症状，严重影响肿瘤患者的生活质量，甚至影响患者的治疗依从性。控制腹水，缓解患者痛苦的症状，对于提高患者的生活质量与依从性有重要意义。利尿剂对于SAAG>1.1的患者，即由门静脉高压引起的漏出液效果较好，但是对于属于渗出液的恶性腹水，目前疗效缺乏循证医学证据支持；腹腔穿刺抽液或腹腔置管引流能够缓解患者症状，然而也伴随感染、穿刺点出血、继发性腹膜炎、低血压等的风险。而中医药发挥辨证论治的优势，能达到增效减毒，对恶性腹腔积液的治疗有独特优势。

恶性腹腔积液可归属于中医学的“水证”、“痰饮”、“鼓胀”等范畴。《素问·阴阳应象大论篇》云：“阳化气，阴成形”，研究发现阳虚质人群患肿瘤的可能性更大  ［3］，张景岳在《景岳全书》言“凡脾肾不足，及虚弱失调之人，多有积聚之病”  ［4］，可见其已经在临床上观察到脾肾阳气亏虚之人患肿瘤较多的现象。大量现在研究认为阳虚体质是肿瘤发病的关键病机  ［5-6］，阳虚失于温煦，痰浊寒凝内聚结而为积  ［7］，故而阳虚与肿瘤的发病关系密切  ［8］，且与肿瘤的转移也有关联  ［9］。在对胃肠道肿瘤患者的体质调查中，张向农等发现阳虚质患者占比最多  ［10］。基于肿瘤“体阴用阳”的病理特征，在临床治疗肿瘤的过程中，温阳法为核心治法  ［11-12］。恶性腹水多为肿瘤患者晚期的并发症，经过久病的亏损，此时患者愈加真阳不足。基于此理论，近代医家多采用温阳利水法治疗恶性腹水。温阳利水为治疗恶性腹水的大法，其义甚广，除桂附等性热温阳的中药外，艾灸通过艾绒燃烧的热效应深达经隧，能成温阳益气之功  ［13］，现代医学中的腹腔热灌注治疗，其传导的热效应也可以归属为温阳大法之下。虽然目前已有医家运用溫阳利水法联合其他疗法治疗MA取得一定的疗效，但大部分研究样本较少，疗效评价指标不统一，结果缺乏可信度，鉴于目前未有任何系统评价方法针对此治法疗效提供循证医学证据。本研究运用Meta分析方法探讨温阳利水法治疗MA相关的研究，系统评价温阳利水法治疗恶性腹腔积液的疗效。

1 资料与方法

1.1 文献来源 检索PubMed，Embase，Cochrane Library，中国知网（CNKI），维普数据库（VIP），万方数据库（Wangfang），中国生物医学数据库（CBM），检索时间从建库开始至2021年12月1日结束，采用主题词结合自由词的方式。根据中医温阳利水治法思路选择中文检索词，为“温阳利水”、“温阳消水”、“温阳逐水”、“温阳化饮”、“中西医结合”、“恶性腹腔积液”、“恶性腹水”、“癌性腹水”；英文检索词为：”Malignant intraperitoneal effusion”，“Malignancy Ascites”，“Warming to dissipate water”，“ warming yang to expel water”，并辅以手工检索，并对纳入研究中包含的参考文献同时进行筛选，以期尽可能全面地纳入相关文献。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 国内外公开发表的以中医药温阳利水法治疗恶性腹腔积液的随机对照试验，限定语言是英文或中文。

1.2.2 研究对象 经病理学或组织学确诊是恶性肿瘤且伴有腹水的患者，年龄、性别、种族等不限制。

1.2.3 干预措施 对照组：常规基础+对症治疗，试验组：对照组的基础上采用温阳利水法治疗，其它基础及对症治疗无差异。

1.2.4 质量评价指标 纳入研究运用Cochrane风险偏倚评估工具，依据是否随机序列产生，是否分配隐藏，盲法（如是否对研究者、患者、结局数据统计者实施盲法）、结果（如是否选择性报告以及结局指标完整与否）和是否存在其他方面偏倚等方面。按照风险等级低、高以及不清楚来评估纳入的每一篇文献的偏倚情况，并绘制偏倚风险比例图及偏倚风险汇总图。

1.3 排除标准 （1）文章重复发表、所报告结局指标不清楚、数据结果存在明显错误的研究。（2）综述、临床经验、个案以及回顾性研究。（3）动物实验。

1.4 诊断标准 恶性腹腔积液查阅文献目前未见统一诊断标准，本研究采用以下纳入以下诊断标准：经病理学或组织学确诊是恶性肿瘤的患者，其中腹水经B超或任何影像学检查确诊；或者腹水肿瘤脱离细胞检查阳性。

1.5 资料提取 由2名研究人员通过阅读文章的标题、摘要、全文，严格按照纳入与排标准行文献筛选与资料提取，采用Excel2019提取患者数据，提取信息包含发表年份、第一作者、研究样本量、干预措施及结局指标等。在信息提取中产生分歧，需经讨论或者由第3人来解决。

1.6 统计学方法 采用Review Manager 5.4软件行Meta分析。根据数据类型的不同采用不同方法行合并分析。对二分类变量有效率、生存率采用相对危险度（relative risk， RR ）及其95% CI 作为效应量。对于连续型变量，选择均数差（Mean difference， MD ）及其95% CI 作为效应量。由于纳入的各项临床试验间有存在异质性的可能，故对效应指标合并时行异质性分析，运用 Q 检验和 I  2统计量定量分析纳入研究的异质性。当  I  2<50%或 P >0.1，异质性较小，则采用固定效应模型；当  I  2≥50%或 P <0.1，异质性较大，则采用随机效应模型。使用漏斗图以分析偏倚，制作森林图以呈现Meta分析后的结果。

2 结果

2.1 文献检索和筛选结果 初步检索数据库得到266篇文献，经过查重后剔除文献124篇，在阅读题目和摘要后剔除44篇文献，阅读全文后剔除文献 42篇，最终纳入16篇研究，见图1。

2.2 质量评价和数据提取 本研究共纳入16篇RCT研究  ［5，20］，语言均为中文，共计1180例患者。纳入研究中一般资料如性别、平均年龄等基线资料具有可比性。纳入研究中对照组实施的干预措施为西医治疗，包含顺铂、紫杉醇腹腔热灌注或静脉化疗及内科对症治疗，试验组干预措施均为在对照组的基础上予温阳利水法中医药治疗，包括口服温阳利水方药、温阳利水中药穴位贴敷或穴位艾灸。纳入文献的基本特征见表1，纳入的研究中，多项研究皆告知家属与患者签定知情同意书，故参与者未施盲法，评为高风险；而评估者施盲在纳入的文献文中未提及，评为不清楚，具体偏倚风险评估见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率 纳入的16篇文献皆报道了有效率，研究的16篇文献  ［14，29］经过异质性检验， I  2=0%<50% ， Q 检验 P =0.81>0.1，提示研究的文献间的异质性不具有统计学意义，则选择固定效应模型进行合并效应量。16个研究使用固定效应合并的效应 RR =1.42（1.31，1.54），且具有统计学意义， Z =8.44， P =0.00001<0.05，提示温阳利水法干预治疗恶性腹水的有效率高于对照组，具体情况见图3。

2.3.2 KPS评分 本研究中共有10篇  ［14，19，23，26，28，29］文献报道了KPS评分，对10篇文献进行异质性检验后发现，10项研究间的异质性较大， I  2=89%， Q 检验 P <0.00001，逐一剔除文献进行敏感性分析后发现，将芮永等  ［23］的研究剔除后异质性明显下降，  I  2= 0%<50%， Q 检验 P =0.70>0.1，故仅将剩下9篇文献  ［14，19，26，28，29］运用固定效应模型行Meta分析后绘制森林图，结果提示，温阳利水法干预治疗恶性腹水改善患者KPS评分优于对照组， MD =8.50（7.22，9.78），差异有统计学意义， Z =13.01， P <0.00001，具体情况见图4。

2.3.3 治疗前后Ｔ淋巴细胞亚群差异

（1）CD3 +T淋巴细胞：共5项  ［14，17，19，21，23］研究报道了CD3 +T淋巴细胞的变化情况，且每项研究中治疗前2组的基线水平差异均无统计学意义， P =0.47。5项研究进行异质性检验后发现，5项研究间的异质性较大， I  2=99%， Q 检验 P <0.00001，逐一剔除文献进行敏感性分析后发现，将芮永等  ［23］的研究剔除后异质性明显下降， I  2=0%<50%， Q 检验 P = 0.58>0.1，故仅将剩余4篇  ［14，17，19，21］文献使用固定效应模型行Meta分析，结果为温阳利水法干预治疗恶性腹水提高患者CD3 +T淋巴细胞水平优于对照组， MD =6.37（5.35，7.38），差异有统计学意义， Z =12.31， P <0.00001，具体情况见图5。

（2）CD4 +T淋巴細胞：共5项  ［14，17，19，21，23］研究报道了CD3 +T淋巴细胞的变化情况，且每项研究中治疗前2组的基线水平差异均无统计学意义， P =0.67。5项研究进行异质性检验后发现， I  2=99%， Q 检验  P <0.00001，将徐林等  ［14］和芮永等  ［23］的研究剔除 后异质性下降明显，  I  2=0%<50%， Q 检验 P = 0.92 >0.1，故仅将剩余3篇  ［17，19，21］文献采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，温阳利水法干预治疗恶性腹水提高患者CD4 +T淋巴细胞水平优于对照组， MD =9.54（8.51，10.57），差异有统计学意义，  Z =18.20， P <0.00001，具体情况见图6。

（3）CD8 +T淋巴细胞：共4项  ［14，17，19，21］研究报道了CD8 +T淋巴细胞的变化情况，且每项研究中治疗前2组的基线水平差异均无统计学意义， P =0.68。4项研究进行异质性检验后发现， I  2=64%， Q 检验 P =0.04，将徐林等  ［15］的研究剔除后异质性下降明显， I  2=0% <50%， Q 检验 P =0.63>0.1，故仅将剩余3篇  ［17，19，21］文献以固定效应模型行Meta分析，结果示温阳利水法干预治疗恶性腹水降低患者CD8 +T淋巴细胞水平优于对照组， MD =-3.78（-4.6，-2.91），差异有统计学意义， Z =8.54， P <0.00001，具体情况见图7。

（4）CD4 +/CD8 +T淋巴细胞：共5项  ［14，17，19，21，29］研究报道了CD4 +/CD8 +T淋巴细胞的变化情况，且每项研究中治疗前2组的基线水平差异均无统计学意义， P =0.97。5项研究进行异质性检验后发现，  I  2=87%， Q 检验 P <0.00001，将徐林等  ［14］和王文等  ［30］的研究剔除后异质性下降明显， I  2=0%<50%， Q 检验 P =0.83>0.1，故仅将剩余3篇  ［18，20，22］文献用固定效应模型行Meta分析，结果为温阳利水法干预治疗恶性腹水提高患者CD4 +/CD8 +T淋巴细胞比值优于对照组， MD =0.64（0.52，0.75），差异有统计学意义， Z =11.23， P <0.00001，具体情况见图8。

2.3.4 腹腔积液量 纳入的文献中共3项  ［15，18，22］研究报道了腹腔积液量治疗前后的变化情况，且每项研究中治疗前2组的基线水平差异均无统计学意义，  P =0.79。3项研究进行异质性检验后发现， I  2=76%， Q 检验 P =0.02，将徐林等  ［14］的研究剔除后异质性下降明显， I  2=0%<50%， Q 检验 P =0.79 >0.1，故仅将剩余2篇  ［17，21］文献采取固定效应模型行Meta分析，结果为温阳利水法干预治疗恶性腹水降低患者腹腔积液量优于对照组， MD =-128.80 （-147.97， -109.62），差异有统计学意义， Z = 13.16，  P <0.00001，具体情况见图9。

2.3.5  生存率 纳入的16篇文献中，有两篇报道了1年生存率和3年生存率，将2项  ［17，19］研究的1年生存率和3年生存率分别行异质性检验后发现，1年生存率 P =0.81，3年生存率 P =0.91，异质性无统计学意义。以固定效应模型行Meta分析，结果提示1年生存率 RR =1.34（1.15，1.55），且具有统计学意义，  P =0.00001；3年生存率 RR =1.90（1.33，2.70），且具有统计学意义， P =0.0004，提示温阳利水法干预治疗恶性腹水提高患者1年生存率和3年生存率且优于对照组，具体情况见表2。

2.3.6 不良事件 共14项  ［14，19，21，28］研究报道了不良事件的发生，其中消化道反应、骨髓抑制、肝肾功能异常可予以合并。消化道反应的事件中共11项  ［14，16，19，21，23，25，28］研究进行了报道，11项研究进行异质性检验发现， P =0.42，异质性无统计学意义， Meta分析结果 RR =0.81（0.69，0.96）， P =0.01，固定效应模型示差异有统计学意义，提示温阳利水法干预治疗恶性腹水相较于对照组消化道不良反应更少。骨髓抑制方面，共10项  ［14，16，19，21，23，25，27］研究进行了报道，异质性检验发现， P =0.26，异质性无统计学意义， Meta分析结果 RR =0.82（0.72，0.93）， P =0.003，差异有统计学意义，提示温阳利水法干预治疗恶性腹水相较于对照组可以减少骨髓抑制的不良反应。肝肾功能异常方面，共7项  ［16，17，19，21，23，25，27］研究进行了报道，异质性检验发现， P =0.33，异质性无统计学意义， Meta分析结果 RR =0.73（0.57，0.94）， P =0.02，差异有统计学意义，提示温阳利水法干预治疗恶性腹水相较于对照组可以降低肝肾功能异常的发生。具体情况见表3。

2.4 发表偏倚分析 运用漏斗图对纳入16项研究的治疗有效率行发表偏倚分析，结果为漏斗图形态对称，表明本次研究的结果具有相对可靠性，见图10。

3 讨论

恶性腹腔积液作为不易纠正的的恶性肿瘤晚期并发症之一，其发病机制尚未完全明确，此时伴随全身多系统功能紊乱，水盐代谢及电解质紊乱，如何更好的缓解患者症状，改善患者生活質量，最终达到进一步延长患者生存期的目的始终是摆在临床工作者面前的难题。

中医药对于恶性腹水的治疗方式多样，如中药汤剂口服、艾灸温通经络、中药穴位贴敷等，然正如《理瀹骈文》所言：“外治之理，即内治之理。外治之药，即内治之药，所异者法耳。医理药性无二，而法则神奇变化”，《素问·至真要大论》云：“诸病水液，澄澈清冷，皆属于寒”。阳虚温煦不足，则津液不化停聚腹中，若阳气充足，则蒸腾气化得力，推动津液在三焦正常运行。现代研究表明，附子水溶性生物碱能够拮抗癌细胞的增殖，促进癌细胞发生凋亡  ［30］， 动物实验证实，白附子提取物能延长S180腹水瘤小鼠的生存时间，提高荷瘤小鼠的胸腺指数和脾指数  ［31］。桂枝能利尿，而桂枝中的桂皮醛更有抗肿瘤作用  ［32］。中药黄芪能抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移活性，其中的皂、叶酸、多糖、氨基酸等活性物质抑制肿瘤细胞增殖  ［33］并保护DNA完整性  ［34］，黄芪维持血浆渗透压动态平衡，调节水与电解质起到利水作用  ［35］。茯苓可抗肿瘤，其中的茯苓素是醛固醇受体拮抗剂，有利尿功能  ［36］。这些都佐证了温阳利水法治疗恶性腹腔积液的抗肿瘤利水效用。

现代研究发现，温阳法对阳虚质患者的免疫功能状态有良好的调节作用  ［37］，中药中富含的有机酸、糖类、苷类等有效活性成分具有重要的免疫调节功能  ［38］。动物实验证明，在温阳类的中药中，如：肉苁蓉可以提升CD4 +T和CD8 +T细胞含量，并增强NK细胞活性  ［39］；巴戟天提取物能增强B淋巴细胞、T细胞转化能力  ［40］，其多糖能增进巨噬细胞的吞噬功能  ［41］；附子多糖能提高经环磷酰胺化疗的小鼠的白细胞数量、脾脏指数及胸腺指数  ［42］。本研究表明，试验组温阳利水法干预治疗恶性腹水的有效率高于对照组，改善患者KPS评分优于对照组，且提高CD3 +、CD4 + T淋巴细胞数量及CD4 +/CD8 +T淋巴细胞比值，而降低CD8 +T淋巴细胞数量皆优于对照组。CD3 +T细胞、CD4 +T细胞数及 CD4 +/CD8 +的比值与肿瘤的进展程度和预后呈正相关，即其数值越高，人体免疫功能状态越强，对肿瘤的杀伤能力越强，病情预后向好，而CD8 +T细胞则与肿瘤的进展和预后呈负相关  ［43］。此外，本研究发现，温阳益气法组降低患者腹水量效果优于对照组，生存率和不良事件Meta分析表明，温阳益气组1年生存率和3年生存率比对照组高，而不良事件比对照组少。

本研究对文献进行全面检索，对纳排标准进行严格控制，但依然存在不足：研究者和受试者未施盲，研究结局的评价是否施盲不清楚，是否分配隐藏不清楚，部分研究结局数据报道的完整性不清楚，有选择性报道可能。此外部分研究结局指标纳入不足，其样本量较少，存在一定异质性，由此对Meta分析结果产生一定影响。综上，本研究支持温阳利水法在恶性腹腔积液中的治疗作用，在有效率、生存率，提高CD3 +、CD4 + T淋巴细胞数量及CD4 +/CD8 +T淋巴细胞比值、降低患者腹水量等方面都有较优的表现，温阳利水法为恶性腹腔积液的患者提供了一种更优的、中医参与的治疗选择，但后续仍需要多中心、大样本、高质量的RCT来验证。

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（收稿日期：2022-09-02）