血清CYFRA21-1、NSE、IL-6 检测在肺癌辅助诊断中的价值

陈敬 王艳 董青悦

肺癌是一种起源于肺部气管、支气管粘膜或腺体的恶性肿瘤疾病，其死亡率处于所有癌症前列，据流行病学［1］调查报道，2020 年全球肺癌死亡病例达到了170 万例，处于所有癌症死亡率首位。早诊早治是防控肺癌最有效的手段，但肺癌早期发病时症状不明显，容易被病人忽视。当出现咳嗽、咳血等症状时，通常已进入中晚期，这时的治疗难度较大，有些病人可能已经开始出现癌细胞转移，进一步增加治疗难度，且预后较差。准确、有效地诊断肺癌，有利于肺癌患者的治疗，提高病人的存活率。可溶性细胞角蛋白19 片段（Cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）是肺泡上皮细胞凋亡后经降解产生的可溶性物质，属于临床上常用的肿瘤标志物之一。神经元特异性烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）存在于神经相关组织中，学者马晓平［2］的研究报道指出肺癌晚期患者中NSE 有过量表达的情况。白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）是由多种细胞产生的一种属于趋化因子家族的细胞因子，可调节机体的免疫应答功能，对于肺癌的发生和发展起着一定的作用。本研究旨在通过联合CYFRA21-1、NSE、IL-6三种血清指标物的检测水平，研究其对肺癌的辅助诊断价值，为临床上诊断肺癌提供一定的理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取淮南东方医院集团2019 年12 月至2022年12 月收治的肺癌患者为研究对象，共92 例。纳入标准：①年龄分布于46～90 岁；②符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2018 版）》［3］所述肺癌症状，且经临床胸部CT 及病理学检查确诊［4］为肺癌者；③参与本研究前未接受化疗及免疫治疗者；④精神认知正常，病人或其家属知晓并签署知情同意书者。排除标准：①合并免疫缺陷疾病者；②不愿配合调查，临床资料不完整者；③合并其他部位癌症者。④中途退出研究者。同时选取52 例同期体检合格者为对照组，本研究经淮南东方医院集团总医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 资料的采集

采用问卷调查法，由经过统一培训的护士收集两组对象的一般资料，包括年龄、性别、体质指数（Body Mass Index，BMI）、吸烟史、糖尿病史、高血压史、既往肺部疾病史、粉尘环境工作史等项目。既往肺部病史包括肺炎、支原体肺炎、肺结核、肺脓肿、肺结节等疾病；粉尘环境工作史为曾在粉尘颗粒标准达到国家相关规定标准的工作环境中工作至少3 个月以上；吸烟史为吸烟烟龄≥5 年。

1.2.2 血清指标采集

采集所有受试者静脉血液3 mL，通过离心转速3 000 r/min，离心半径10 mm，离心10 min 后取其上清液，得到两组对象的血清。糖类抗原199（Carbohydrate antigen199，CA199）、糖类抗原153（Carbohydrate antigen 153，CA153）采用化学发光分析仪及其配套试剂（厦门海菲生物技术股份有限公司提供）检测；CYFRA21-1、NSE、IL-6 采用酶联免疫吸附法（试剂盒分别由上海北诺生物科技有限公司、Fujirebio Diagnostics AB、上海沪震实业有限公司提供）检测。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件进行数据处理分析。计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验；采用多因素Logistic 回归分析判断影响肺癌发生的独立因素；采用受试者工作特征曲线（ROC）及曲线下面积（AUC）分析血清CYFRA21-1、NSE、IL-6 对肺癌临床诊断中的辅助价值；以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组对象一般资料的比较

两组年龄、BMI、糖尿病史、高血压史比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组性别、既往肺部疾病史、粉尘环境工作史、血清中CA199、CA153、CYFRA21-1、NSE、IL-6 水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组对象一般资料比较［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general data between the two groups of objects［（±s），n（%）］

2.2 影响肺癌发生的独立因素

以肺癌的发生（无=0，有=1）为因变量，以吸烟史（无=0，有=1）、既往肺部疾病史（无=0，有=1）、粉尘环境工作史（无=0，有=1）、性别（男=1，女=0）、血清CA199、CA153、CYFRA21-1、NSE、IL-6 水平为自变量，对数据进行多因素分析。多因素Logistic回归分析显示，男性、有吸烟史、既往肺部疾病史、粉尘环境工作史、血清CA199、CA153、CYFRA21-1、NSE、IL-6 水平升高是肺癌发生的独立危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 影响肺癌发生的多因素分析Table 2 Analysis of multiple factors affecting the occurrence of lung cancer

2.3 CYFRA21-1、NSE、IL-6 的诊断价值

ROC 曲线显示，CYFRA21-1、NSE、IL-6 诊断肺癌的AUC 分别为0.889、0.880、0.882，三者联合诊断肺癌的AUC 为0.945。三者及其联合诊断AUC 均大于0.5，表明四种方法均可诊断肺癌，且三者的联合诊断优于其单独诊断（P＜0.05）。见表3，图1。

图1 CYFRA21-1、NSE、IL-6 及三者联合的诊断价值Figure 1 Diagnostic value of CYFRA21-1，NSE，IL-6 and their combination

表3 CYFRA21-1、NSE、IL-6 及三者联合的诊断价值Table 3 Diagnostic value of CYFRA21-1，NSE，IL-6 and their combination

3 讨论

肺癌具有极高的发病率和死亡率，早筛、早治疗对于预防及治疗肺癌是公认的有效手段，有相关临床研究［5］显示，浸润性肺癌患者若能于Ⅰ期接受治疗，其治疗后5 年内生存率达55%；若于Ⅳ期治疗，则5 年内生存率仅为5.3%。目前靶向治疗及免疫治疗技术有所提高，新型辅助治疗技术也有所普及应用，但仍没有较为明确的研究结果证明是否能延长病人总生存期［6］，治疗后的副作用也危害着病人的健康，还需以预防为主。临床上对于肺癌的诊断通常包括血清指标检测、肺CT等影像学检查及活组织病理学检查，其中的血清指标包括癌胚抗原、CA199、CA153、CYFRA21-1、NSE 等［7］。

CA199、CA153 和CYFRA21-1 是临床常见的三种肿瘤标志物，三者在肺癌患者中都存在异常表达的情况。CA199 是细胞膜上的一类糖脂质，CA153 则主要存在于在乳腺癌组织及癌细胞质中，二者对癌症尤其是直肠癌、胰腺癌和乳腺癌有着较高的临床诊断价值。有学者［8］发现非小细胞肺癌患者血清中的CA199 存在过量表达情况，并且在非小细胞肺癌转移患者中高度表达；还有相关研究［9］表明，非小细胞肺癌患者CA153 表达异常，且对于非小细胞肺癌的临床诊断具有一定的特异性。CYFRA21-1 是细胞骨架蛋白中间纤维部分的酸性蛋白质，广泛分布于上皮肿瘤细胞胞质中。当癌细胞被溶解时，CYFRA21-1 被大量释放并进入血液中，引起血清中CYFRA21-1 含量的异常。相关研究［10］表明，支气管肺癌、乳腺癌患者的血清中CYFRA21-1 水平升高，可作为肺癌的诊断指标之一。本研究结果显示，肺癌患者血清中CA199、CA153 和CYFRA21-1 水平均高于正常人群，与扈成伟［11］等人的研究结果相似。

NSE 是一种神经源性相关蛋白，是《肺癌临床诊疗指南（2019 版）》［12］推荐的肺癌鉴别诊断指标之一。当机体衰弱时，NSE 会呈现高度表达状态，导致肿瘤细胞的增殖、调控异常，从而加快肿瘤细胞的浸润过程［13］。侯青［14］等人的研究结果表明，NSE 具有作为临床诊断肺小结节性质辅助指标的潜力，可作为小细胞肺癌的早期肿瘤标志，目前血清NSE 水平已在实验室诊治小细胞肺癌中普及。本研究结果显示，肺癌患者血清中NSE 水平高于对照组，差异有统计学意义，与马晓平［15］等人研究结果一致。

IL-6 是重要的促炎细胞因子，其可激活各种免疫细胞抵抗病菌的感染，然而其持续高水平表达，也会引起组织的损伤［16］。有研究报道［17］显示，IL-6的高水平表达会加速结直肠腺癌的增长，削减癌细胞的凋亡机制。本研究中，研究组血清IL-6 平均水平高于对照组，表明IL-6 与肺癌有一定的关系。笔者通过文献［18］发现，非小细胞肺癌患者血清IL-6 水平也呈高度表达，且与腺癌组织的种类有关，与本研究结果相似。同时，CYFRA21-1、NSE、IL-6 三者皆能作为肺癌的诊断指标，且三者的联合诊断效果更优。

此外，本研究结果还显示，男性、有吸烟史、既往肺部疾病史、粉尘环境工作史是肺癌发生的独立危险因素。多项调查报告［19-20］发现，吸烟及二手烟吸入都是引起肺癌的重要危险因素，女性因吸烟导致的肺癌占比18%，但由于我国女性吸烟率仅占4%，故呈现出男性肺癌患者多于女性患者的现象；同时，该调查报告也显示PM2.5浓度与肺癌的发生风险呈正相关，且具有滞后性。对于肺癌的预防，可以通过加大力度宣传教育戒烟，改善居民居住空气环境，对于在粉尘环境下工作的工人，应提高工人意识，确保工人进入粉尘环境时能做好防护工作，减少对肺部的损伤。这有利于保障人民的健康安全，减轻医疗负担。相信在绿色、环保成为全世界主流意识的今天，肺癌的发生率会有所降低。

综上所述，肺癌的发生与性别、吸烟史、既往肺部疾病史、粉尘环境工作史、CA199、CA153、CYFRA21-1、NSE、IL-6 水平有关，CYFRA21-1、NSE、IL-6 三者联合对于肺癌临床辅助诊断具有一定的作用，值得推广。