原发性醛固酮增多症患者术后高血压未治愈风险预测列线图模型的构建及其评价

陈茜 孙兴兰 胡婷英 万佳 陈静 陈颖 张盼

原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism,PA） 是一种醛固酮分泌过量导致的临床综合征，会导致排钾保钠过度，进而增加血压、抑制肾素-血管紧张素系统（RAS），损害心血管系统[1-2]。目前，在高血压人群中PA 的发病率是4%~10%，在难治性高血压人群中发病率约17%~23%[3-5]。因此，对PA 患者应尽早筛查和精准分类，并分别给予对应的治疗护理方案。PA 分为单侧PA 和双侧PA，单侧PA 又分为醛固酮瘤（ aldosterone-producing adenoma, APA） 和单侧肾上腺增生（unilateral hyperplasia, UAH） 。双侧PA 也称特发性醛固酮增多症（idiopathic hyperaldosteronism, IHA）[6-7]， 该病患者一般需要终生服药，而单侧PA 可以手术治愈[8]。传统的手术治疗为肾上腺切除或肾上腺肿瘤切除术，绝大多数患者均能实现生化治愈，治愈率达83%~100%，但临床高血压治愈率相对较低，仅为17%~56%[2,6-7,9-10]。经皮超选择性肾上腺动脉栓塞术（super-selective adrenal arterial embolization,SAAE）是直接选择性破坏病变处，阻滞醛固酮形成，是一种新型有效的PA 治疗手段。近年来，国内外都已有小样本研究报道显示该方法可行[11-12]。然而国内对SAAE 治疗的研究报道较少，且尚无研究表明SAAE 治疗能改善患者术后高血压治愈情况。尚无研究构建行SAAE 治疗的PA 患者术后高血压未治愈发生的相关风险预测模型。因此，本研究建立适合医护人员预测行SAAE 治疗的PA 患者术后高血压未治愈发生的风险预测模型，以期为制订相关临床护理方案提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018 年1 月—2022 年1 月在医院收治的行SAAE 的PA 患者95 例。纳入条件：①年龄18~75 岁；②根据原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识PA诊断标准[13]，检查结果为单侧PA患者；③根据诊断结果需要进行SAAE 手术治疗的患者；

④与患者的沟通无障碍。排除条件：①病历资料丢失；②合并精神障碍；③3 个月内有脑卒中、心肌梗死和血管内支架置入史；④术后组织病理学诊断提示恶性肿瘤的患者；⑤使患者无法耐受SAAE 治疗；⑥孕产妇。根据患者术后高血压有无治愈进行分组，分为治愈组61 例（64.21%），未愈组34 例（35.79%）。本研究经医院医学伦理学委员会审批批准，患者均同意参与本研究并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 手术治疗 行SAAE 手术。行局部麻醉后，用改良Seldinger 置管技术，经肱动脉或股动脉置入6F 动脉鞘并给予普通肝素25 mg，送入5 F Omni flush 灌注导管（Angio Dynamics 公司），给予碘对比剂行数字减影血管影像检查。交换导管，置入6FJR5 或6FJR4 引导管行选择性肾上腺和肾动脉造影。将0.014 英寸导丝（Pilot50 或Mircle3）留置Fastracker-325 或Excelsior SL-10 微导管（Boston Scientific 公司）内，推送导丝至病变供血动脉，沿导丝把微导管头端送入病变供血动脉，撤出导丝，留置微导管。经微导管分次给予无水乙醇前先经静脉推注3~5 mg 吗啡，减轻栓塞过程的疼痛。注射无水乙醇1.0~2.5 ml 时速度约1 ml/min。

1.2.2 用药治疗 术前给予充足降压药，含螺内酯（spironolactone） 20~40 mg，每天2 次，持续1 个月，避免低钾高钠血症。如术中血压超过160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），静脉泵入硝普钠（Sodium nitroprusside），以防引起高血压急性并发症。术后根据患者血压及血钾的变化情况及时调整降压药。

1.2.3 术后随访和疗效判定 分别在患者SAAE 术后1 周和1、3、6 个月随访，之后每半年1 次随访。3 个月和6 个月时复查患者的24 h 动态血压，6 个月复查肾上腺CT。如随访发现PA 复发或SAAE 无效，与患者交流，再次行SAAE 或选择其他治疗。疗效判定标准：根据PASO 研究结果[14]，电话随访术后患者6 个月，确认患者血压和服药情况，并依据标准，将患者临床预后分为高血压治愈、改善和几乎无改善，分别表现为血压正常、未用降压药；服相同剂量降压药、血压下降或降压药物较前少且血压正常；服相同剂量降压药物或剂量增加且血压不降。

1.3 资料收集

采用自行设计一般资料调查表，包括患者的个人情况、患病情况、家族史情况及实验室检查结果。个人情况包括性别、年龄、婚姻状况、居住地、文化程度、工作状态、BMI、酗酒史和吸烟史等；患病情况包括合并心脑血管疾病、合并糖尿病和合并难治性高血压等；家族史情况主要是高血压家族史；实验室检查结果包括血肌酐、血尿酸、空腹血糖、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGTR）和血浆醛固酮/肾素活性比值（aldosterone/renin ratio，ARR）等。在患者术后进行末次随访时，向患者发放自行设计的一般资料调查表，随访过程中根据患者的需要进行调查表中相关项目的讲解，帮助患者填写，填写完毕后，当场收回。或电话随访时以问答形式进行调查，根据资料计算ARR。核查病历资料的准确性并重复核算进行确认。

1.4 数据分析方法

采用SPSS 23.0、Excel 和R4.2.1 软件进行数据分析，计数资料比较进行χ2检验。正态分布的计量资料以“均数±标准差”表示，组间比较进行t检验。非正态分布计量资料以“中位数（四分位数间距）”表示，组间中位数比较进行秩和检验。采用多因素Logistic 回归分析筛选影响因素并构建早期风险预测的列线图模型。采用 ROC 曲线下面积评估模型的区分度；采用校准曲线来评估模型的校准度并进行 Hosmer Lemeshow 拟合优度检验；采用 DCA 决策曲线来评估模型的临床获益情况。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 影响行SAAE 的PA 患者术后高血压未治愈发生的单因素分析

本研究根据患者术后高血压有无治愈进行分组，分为治愈组（n=61）和未治愈组（n=34）。单因素分析结果显示，两组患者性别、年龄、BMI、吸烟史、高血压病程、合并糖尿病、合并心脑血管疾病、合并难治性高血压、高血压家族史、增生肿瘤直径、病理检查、腰围、术前高血压药物种类数、术前降压药剂量积分、动脉收缩压、动脉舒张压、血肌酐、血尿酸、空腹血糖、ARR、HDL-C、eGTR比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 影响行SAAE 的PA 患者术后高血压未治愈发生的单因素分析

2.2 影响行SAAE 的PA 患者术后高血压未治愈发生的多因素分析

以行SAAE 的PA 患者术后高血压是否治愈分组为因变量（治愈组赋值为0，未治愈组赋值为1），以上述单因素分析中具有统计学意义的分析因素为自变量进行赋值，见表2。采用多因素二元Logistic回归分析，结果显示，性别、腰围、合并心脑血管疾病、术前高血压药物种类数是行SAAE 的PA 患者术后高血压未治愈发生的影响因素（P<0.05），见表3。其中，性别为男性、腰围粗、合并心脑血管疾病数量多、术前高血压药物种类多的PA 患者，术后发生高血压未治愈的可能性较高。

2.3 行SAAE 的PA 患者术后高血压未治愈发生风险预测模型的建立与分析

2.3.1 早期风险预测模型列线图的绘制 根据多因素二元Logistic 回归分析得出，行SAAE 的PA 患者术后高血压未治愈发生的性别、腰围、合并心脑血管疾病、术前高血压药物种类数4 个独立危险因素，采用R4.2.1 软件建模绘制其早期风险预测模型列线图，见图1。通过列线图对每个独立危险因素按最上方的评分标尺评分，根据所有纳入因素的总分向下绘制一条垂直线，即可得行SAAE 的PA 患者术后高血压未治愈的发生概率。

图1 行SAAE 的PA 患者术后高血压未治愈发生风险列线图预测模型

2.3.2 列线图模型的验证 为了验证列线图模型对行SAAE 的PA 患者术后高血压未治愈发生风险预测的准确性，本研究绘制了该模型的ROC 曲线，见图2，该模型的AUC 为0.968（95%CI：0.937~1.000），其预测的灵敏度为0.882，特异度为0.984，最佳截断值预测概率为0.6886304。表明该模型能较大程度预测行SAAE 的PA 患者术后高血压未治愈的发生。在此基础上，对该模型进行校准并绘制校准曲线，见图3，校准曲线斜率近1，且Hosmer Lemeshow 拟合优度检验结果显示，P=0.534，数值>0.1，说明模型预测行SAAE 的PA患者术后高血压未治愈发生风险与实际发生风险一致性较好，拟合度较高，模型工作效果较好。绘制DCA 图评估该模型的临床获益情况，模型阈值概率范围较大，或可对进行临床干预后的相关人群受益，见图4。

图2 行SAAE 的PA 患者术后高血压未治愈，发生的风险列线图预测模型及其验证—模型的ROC 曲线

图3 行SAAE 的PA 患者术后高血压未治愈，发生的风险列线图预测模型及其验证—模型的校准曲线

图4 行SAAE 的PA 患者术后高血压未治愈，发生的风险列线图预测模型及其验证—模型的DCA 曲线

3 讨论

3.1 研究背景

研究发现，PA 破坏机体水盐代谢平衡，致低血钾、高血压，更参与心肌纤维化及重构、胶原沉积和血管内皮功能紊乱等。现阶段PA 患者致血管损伤存在着复杂机制，目前发病机制尚未完全确证。研究显示其可能的发病机制是一氧化氮合成受阻、阻力血管胶原（含总胶原和Ⅲ型胶原）增加或氧化应激及炎症[15]。Williams 等[16]发现血管紧张素Ⅱ1 型受体自身抗体（AT1AA）参与PA 发病。Piazza等[17]发现，PA 患者术后的AT1AA 水平升高，但不影响血钾水平。Rossi 等[18]研究发现，随着雌激素-β 受体（ER-β）阻断醛固酮形成，绝经期女性雌激素会降低，G 蛋白转录雌激素受体（GPER）介导下醛固酮分泌增加。此外，Yang 等[19]研究显示，KCNJ5 基因突变使醛固酮合成酶（CYP11B2）细胞增殖，刺激醛固酮释放，从而造成PA 的发生。

另有研究显示，PA 不仅会导致心血管损害，还会增加患肾疾病的风险和死亡风险[2]。手术可能是目前治愈PA 唯一的方法，以缓解高醛固酮血症和治愈伴随的难控性高血压为目的。本研究行SAAE的PA 患者术后高血压未治愈率达35.79%，治愈率为64.21%。与国内相关研究中行肾上腺部分切除或全切除术的PA 患者术后高血压17%~62%的治愈率[2，6-7,9-10]相比，治愈率有所提高，提示行SAAE 的PA 患者术后高血压治愈现状较传统肾上腺切除术优良。此外，本研究还建立行SAAE 的PA 患者术后高血压未治愈发证的列线图风险预测模型，以期在早期识别出需要行SAAE 的术后高血压未治愈高危PA 患者，及时发现，尽早治疗，改善预后。

3.2 行SAAE 的PA 患者术后高血压未治愈发生的风险预测模型中各变量的影响

本研究比较PA 患者SAAE 术后高血压治愈组和未愈组调查获取的临床资料，发现两组患者性别、年龄、BMI、腰围、增生肿瘤直径、高血压病程、合并糖尿病、合并心脑血管疾病、合并难治性高血压、吸烟史、高血压家族史、术前高血压药物种类数、术前降压药剂量积分、动脉收缩压、病理检查、血肌酐、血尿酸、空腹血糖、ARR、HDL-C 和eGTR 水平比较，差异均有统计学意义。进行多因素Logistic 回归分析发现，患者性别、腰围、合并心脑血管疾病、术前高血压药物种类数是行SAAE的PA患者术后高血压未治愈发生的独立影响因素。其中性别作为行SAAE 的PA 患者术后高血压未治愈发生的独立影响因素，分析原因可能是女性雌激素有助于保护心血管[9]。其中腰围作为行SAAE 的PA 患者术后高血压未治愈发生的独立影响因素，分析原因可能是腰围直接反映患者肥胖情况，肥胖可能改变炎症因子、激素和血管内皮，多种机制共同作用，导致血压升高，增加心脑血管疾病发病风险[2]。Nurdiantami 等[20]研究显示，中心性肥胖患者，患有原发性高血压的概率更高，可能导致患者术后高血压不能完全缓解。合并心脑血管疾病作为行SAAE 的PA 患者术后高血压未治愈发生的独立危险因素，尤其是在本研究人群中，高血压治愈组中有心脑血管疾病病史的仅有 3 例（3/61，4.92%），而未愈组中则有12 例（12/34，35.29%） 患有心脑血管疾病，多因素分析结果提示有心脑血管疾病病史的患者术后高血压未治愈风险较无心脑血管疾病病史患者高约8 倍。这与皇甫宇超等[2]的研究结果几乎一致。术前高血压药物种类数（>1.5 种）作为行SAAE 的PA 患者术后高血压未治愈发生的独立危险因素，分析原因可能是术前服用降压药种数越多，导致动脉硬化的可能性越大，血压越难以恢复，这与何小群等[10]研究结果相似。

3.3 行SAAE 的PA 患者术后高血压未治愈发生的风险预测模型的预测效果

Chen 等[21]研究提到，预测模型ROC 曲线下面积（AUC）为0.5~0.7、＞0.7 且≤0.9 和＞0.9 时，分别判断为预测效果较低、中等和极好。本研究结果建立的风险预测模型ROC 曲线下面积是0.968，95%CI（0.937，1.000），灵敏度和特异度分别为0.882 和0.984，最佳截断值预测概率为0.689，说明模型的总体预测效果极好，该模型能极好地预测行SAAE 的PA 患者术后高血压未治愈的发生风险。其中腰围和术前高血压药物种类数两个变量曲线下面积（AUC）均>0.7，具有较好的预测效能。在单因素分析中两组患者性别、年龄、BMI、腰围、增生肿瘤直径、高血压病程、合并糖尿病、合并心脑血管疾病、合并难治性高血压、吸烟史、高血压家族史、术前高血压药物种类数、术前降压药剂量积分、动脉收缩压、血肌酐、血尿酸、空腹血糖、ARR、HDL-C 和eGTR 水平比较，差异均有统计学意义，然而最终均未被纳入模型中，可能原因与PA 患者在住院术前便出现各种因素导致的难控性高血压有关，因此，以上危险因素均不是影响行SAAE 的PA患者术后高血压未治愈发生的独立危险因素。还有可能是由于某些患者刻意隐瞒某些因素，使得与实际情况有差异，由于本研究所选样本量较少，且为单中心内部研究，因此，需要加大样本量并筛选出较优质的病例进一步试验，甚至需要结合多中心行综合试验，以增加试验的准确性。

4 结论

本研究建立对行SAAE 的PA 患者术后高血压未治愈发生的风险预测模型，纳入的四个指标性别、腰围、合并心脑血管疾病和术前高血压药物种类数在患者住院的术前早期即可获得，为医护人员对需要行SAAE 的PA 患者根据其术后高血压未治愈发生风险进行分类，并采取相应地治疗护理方案，对患PA 行SAAE 术后高血压未治愈发生的高危患者进行有效实时监测提供借鉴。然而本研究局限于作为样本量较少且为单中心的研究，有待进一步进行多中心、大样本量的研究来提高模型的准确性和试验的可靠度。